Σύνθεση νέων υποψήφιων αντικαρκινικών μορίων, παραγώγων αρωματικών αλκυλιωτικών παραγόντων με τροποποιημένα πρεγνενικά στεροειδή

• Κύριος συγγραφέας: Λιαροκάπη, Ειρήνη
• Άλλοι συγγραφείς: Φουστέρης, Εμμανουήλ
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2017
• Θέματα: Καρκίνος; Στεροειδείς εστέρες; Αρωματικές μουστάρδες αζώτου; Cancer; Steroidal esters; Aromatic nitrogen mustards; 616.994 061 072 4

Μία από τις παλαιότερες και ίσως πιο μελετημένες κατηγορίες αντικαρκινικών παραγόντων είναι οι αρωματικές μουστάρδες αζώτου. Οι διλειτουργικοί αυτοί αλκυλιωτικοί παράγοντες επάγουν το θάνατο των καρκινικών κυττάρων μέσω της δημιουργίας διαμοριακών χιαστί τύπου δεσμών μεταξύ των κλώνων του DNA, προκαλώντας ουσιαστικά αναστολή της κυτταρικής διαίρεσης. Ωστόσο, επειδή στην πλειοψηφία τους εμφανίζουν χαμηλή εκλεκτικότητα και αυξημένη τοξικότητα, ένας μικρός αριθμός εξ’ αυτών βρίσκει εφαρμογή στην κλινική χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου. Παρόλο που η χρήση τους εμφανίζει σοβαρές παρενέργειες κατά των φυσιολογικών ιστών, αυτές οι ενώσεις κατέχουν εξέχουσα θέση στη θεραπευτική έναντι πολυάριθμων τύπων καρκίνου. Μία ιδιαίτερα αποτελεσματική στρατηγική, για την επίλυση των προβλημάτων της χαμηλής εκλεκτικότητας και των τοξικών παρενεργειών που εμφανίζουν αυτές οι ενώσεις, αποτελεί η σύζευξη μίας αρωματικής μουστάρδας αζώτου με έναν στεροειδικό σκελετό μέσω ενός εστερικού δεσμού. Αποτελέσματα μελετών από τη διεθνή βιβλιογραφία υποστηρίζουν ότι η παρουσία της –NHCO- ομάδας ως ενδοκυκλικής λακτάμης στον B-δακτύλιο του στεροειδικού τμήματος έχει αποδειχθεί καθοριστικός και κρίσιμος παράγοντας για την εμφάνιση κυτταροτοξικής ή αντινεοπλασματικής δράσης των στεροειδών εστέρων. Προς αυτή την κατεύθυνση, στα πλαίσια της παρούσας μελέτης, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν δύο στεροειδικοί σκελετοί (21 και 27), όπου στον ένα εκ των οποίων, ο B-δακτύλιος διευρύνθηκε σε λακταμικό μέσω μετάθεσης κατά Beckmann. Η σύζευξη των αντίστοιχων αλκοολών τους με το 4-N,N-δις(2-χλωρομεθυλο)αμινοφαινυλοβουτυρικό οξύ 1 (Chlorambucil, CHL), το 4-μεθυλο-3-N,N-δις(2-χλωροαιθυλο)αμινο βενζοϊκό οξύ 2 (4-Me-CABA), το 4-N,N-δις(2-χλωροαιθυλο)αμινοφαινυλοξικό οξύ 3 (PHE), και το Ν,Ν-δις(2-χλωροαιθυλ)αμινοβενζοϊκό οξύ 4 (CABA), απέδωσε έξι στεροειδικά εστερικά ανάλογα (32-37). Για τη σύνθεση αυτών των εστερικών παραγώγων εφαρμόστηκε η γνωστή μέθοδος των μικτών ανυδριτών, η οποία περιλαμβάνει την αντίδραση της αρωματικής μουστάρδας αζώτου με το 2,4,6-τριχλωροβενζοϋλοχλωρίδιο παρουσία τριαιθυλαμίνης.Ο σχηματιζόμενος μικτός ανυδρίτης δεν απομονώνεται αλλά αντιδρά in situ με την αντίστοιχη στεροειδική αλκοόλη παρουσία 4-διμεθυλαμινοπυριδίνης οδηγώντας στα τελικά στεροειδή εστερικά προϊόντα. Η παρούσα ερευνητική εργασία αναμένεται να συνεισφέρει σημαντικά στην περαιτέρω διερεύνηση της σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δράσης της συγκεκριμένης οικογένειας ενώσεων καθώς και στον μελλοντικό σχεδιασμό νέων μορίων με βελτιωμένη βιολογική δραστικότητα.