| Περίληψη: | Οι πρωτεϊνικές κινάσες εμπλέκονται σε πλήθος σηματοδοτικών μονοπατιών και διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο σε ζωτικές κυτταρικές λειτουργίες. Η απορρύθμιση της λειτουργίας τους έχει ως επακόλουθο την εμφάνιση παθολογικών καταστάσεων, μεταξύ των οποίων ο καρκίνος έχει εξέχοντα ρόλο. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες, έχει αναπτυχθεί έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον για την ανακάλυψη νέων αναστολέων, με εκλεκτική ανασταλτική δράση έναντι συγκεκριμένων κινασών. Ως αποτέλεσμα αυτών των προσπαθειών, ένας σημαντικός αριθμός μικρών μορίων έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία διαφόρων μορφών καρκίνου, ενώ πολλοί άλλοι βρίσκονται υπό μελέτη σε κλινικές δοκιμές.
Η πλειονότητα των αναστολέων πρωτεϊνικών κινασών, που περιγράφονται στη βιβλιογραφία, είναι μικρά ετεροκυκλικά μόρια, που στοχεύουν τη θέση πρόσδεσης του ATP των ενζύμων. Παρόλη την χημική ετερογένεια τους, πρόσφατα δεδομένα αποδεικνύουν ότι αυτή κινείται εντός ορίων. Επιπλέον, αρκετοί βιοδραστικοί αναστολείς περιέχουν στη δομή τους ένα δακτύλιο αζεπινόνης, ο οποίος εμπλέκεται σε κρίσιμες αλληλεπιδράσεις με τη θέση δέσμευσης του ATP και συνεισφέρει στην εκλεκτικότητά τους.
Με βάση τις προηγούμενες παρατηρήσεις, η παρούσα μελέτη εστίασε στον σχεδιασμό νέων ετεροκυκλικών μορίων που ενσωματώνουν δακτύλιο αζεπινόνης, με απώτερο σκοπό την ανακάλυψη νέων χημειοτύπων με ανασταλτική δράση έναντι πρωτεϊνικών κινασών. Ειδικότερα, σχεδιάσθηκαν νέα τετρακυκλικά ετεροκυκλικά μόρια, ανάλογα δύο τοποϊσομερών σκελετών, οι οποίοι έφεραν ένα τρικυκλικό ινδολοαζεπινονικό σύστημα, συμπυκνωμένο κατάλληλα με έναν 2-καρβοξυαιθυλο-1Η-πυρρολικό δακτύλιο.
Η σύνθεση των νέων τετρακυκλικών ενώσεων περιελάμβανε την αμιδική σύζευξη κατάλληλων πρόδρομων πυρρολικών και ινδολικών παραγώγων και την ενδομοριακή Pd-καταλυόμενη σύζευξη Heck των προκυπτόντων αμιδικών συζευγμάτων.
Τέσσερα νέα τετρακυκλικά παράγωγα που συντέθηκαν στα πλαίσια της μελέτης αυτής προωθήθηκαν σε βιολογικές δοκιμασίες για την προκαταρκτική αποτίμηση της βιολογικής δραστικότητάς τους. Οι ενώσεις παρουσίασαν ενδιαφέρουσες ανασταλτικές δράσεις και ικανοποιητικό προφίλ εκλεκτικότητας έναντι μίας αντιπροσωπευτικής ομάδας πενήντα πρωτεϊνικών κινασών, καθώς ανέστειλαν έναν περιορισμένο αριθμό ενζύμων σε ποσοστό άνω του 70%, όταν ελέχθησαν σε τελική συγκέντρωση 10 μM. Ωστόσο, δεν εμφάνισαν ικανότητα αναστολής του πολλαπλασιασμού καρκινικών κυττάρων MCF-7. Αξίζει να σημειωθεί, το παράγωγο 49b, εμφάνισε εκλεκτική ανασταλτική δράση έναντι της TAK1 κινάσης και αναδείχθηκε ως μία ενδιαφέρουσα πρόδρομη ένωση για την ανακάλυψη νέων ΤΑΚ1 αναστολέων, με πιθανές θεραπευτικές εφαρμογές.
|
|---|
