| Περίληψη: | Οι μεταβοτροπικοί mGlu5 υποδοχείς γλουταμινικού οξέος, οι οποίοι εμφανίζουν πυκνή κατανομή σε ιππόκαμπο και προμετωπιαίο φλοιό, φαίνεται να παίζουν βασικό ρόλο σε ανώτερες εγκεφαλικές λειτουργίες, όπως στη μνήμη και τη μάθηση, μέσω της εμπλοκής τους στον έλεγχο διαφόρων μοριακών μηχανισμών, όπως το σηματοδοτικό μονοπάτι της ERK1/2. Το μονοπάτι της ERK1/2 ενεργοποιείται από διάφορους τύπους υποδοχέων, συμπεριλαμβανομένων των mGluR5 και των D1 υποδοχέων ντοπαμίνης, και αποτελεί κύριο ρυθμιστή των διαφόρων μορφών συναπτικής πλαστικότητας παίζοντας κομβικό ρόλο στη παγίωση της μνήμης.
Ο ρυθμιστικός ρόλος των mGluR5 στους διάφορους μοριακούς μηχανισμούς, που εμπλέκονται στη συναπτική πλαστικότητα, έχει δειχθεί ότι διαμεσολαβείται, τουλάχιστον εν μέρει, από αλληλεπιδράσεις τους με άλλους τύπους υποδοχέων, όπως τους NMDA ενισχύοντας από τη μία τις NMDA-επαγόμενες αποκρίσεις, και προκαλώντας από την άλλη ενεργοποίηση διάφορων ενδοκυττάριων σηματοδοτικών μονοπατιών. Επίσης έχει αναφερθεί λειτουργική αλληλεπίδραση μεταξύ των Α2ΑR υποδοχέων αδενοσίνης και των mGluR5 σε ιππόκαμπο και ραβδωτό, όπου οι Α2ΑRs και οι mGluR5s συνεντοπίζονται και αλληλεπιδρούν για τη ρύθμιση των NMDAR-προκαλούμενων αποκρίσεων.
Ωστόσο, ο ακριβής μοριακός μηχανισμός, μέσω του οποίου αλληλεπιδρούν οι mGluR5, με τους NMDAR στον Ιππόκαμπο για την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού των ERK1/2 κινασών παραμένει ασαφής. Ο δε ρόλος των Α2Α υποδοχέων αδενοσίνης στην συγκεκριμένη διαδικασία είναι μέχρι στιγμής άγνωστος.
Προκειμένου να διερευνηθεί ο μοριακός μηχανισμός της mGluR5-διαμεσολαβούμενης ενεργοποίησης των ERK1/2 κινασών καθώς και η πιθανή εμπλοκή των NMDAR και των Α2Α υποδοχέων αδενοσίνης, εξετάσαμε την επίδραση της ενεργοποίησης των mGluR5 καθώς και της συνενεργοποίησης των mGluR5/NMDAR σε τομές ιππόκαμπου και προμετωπιαίου φλοιού στην επαγωγή της φωσφορυλίωσης της ERK1/2. Επίσης εξετάσαμε την επίδραση των A2A υποδοχέων αδενοσίνης στην mGluR5-επαγόμενη ενεργοποίηση της ERK1/2 στον ιππόκαμπο.
Στην παρούσα μελέτη, εντοπίσαμε τη συνεργιστική δράση της συνενεργοποίησης των NMDA και mGluR5 υποδοχέων στη σηματοδότηση των ERK1/2 κινασών στον Ιππόκαμπο και τον Προμετωπιαίο Φλοιό. Επιπλέον, δείξαμε ότι η ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού των ERK1/2 κινασών που επάγεται από τους mGluR5, πραγματοποιείται μέσω Src κινασών και είναι NMDAR-εξαρτώμενη. Η συγκεκριμένη ενεργοποίηση της ERK1/2 στον Ιππόκαμπο σύμφωνα με τα πειράματά μας αδειοδοτείται μέσω των Α2Α υποδοχέων αδενοσίνης και της ενδογενούς αδενοσίνης. Τέλος, αναδείξαμε ότι οι A2A υποδοχείς αδενοσίνης έχουν αντίστοιχο αδειοδοτικό ρόλο και στην D1-επαγόμενη ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ERK1/2 στον Ιππόκαμπο. Συμπερασματικά, η ενδογενής αδενοσίνη μέσω των οι A2A υποδοχέων της αποτελεί έναν κεντρικό νευροτροποιητή «λεπτής» ρύθμισης της συναπτικής διαβίβασης και της ροής πληροφοριών μέσα στον ιππόκαμπο.
|
|---|
