Σύνθεση γραμμικών και κυκλικών πεπτιδικών αναλόγων των πρωτεϊνών της μυελίνης και ανάπτυξη νανοσωματιδίων

• Κύριος συγγραφέας: Τριανταφυλλάκου, Ηρώ
• Άλλοι συγγραφείς: Τσέλιος, Θεόδωρος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2017
• Θέματα: Σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ); Πειραματική αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (EAE); Πολύ (γαλακτικό-γλυκολικό) οξύ (PLGA); Μυελινική γλυκοπρωτεΐνη των ολιγοδενδριτών (MOG); Βασική πρωτεΐνη της μυελίνης (MBP); Πεπτιδική σύνθεση στερεής φάσης; Νανοσωματίδια; Multiple sclerosis (MS); Experimental autoimmune encephalomyelitis (ΕΑΕ); Poly(lactic-glycolic)acid (PLGA); Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG); Myelin basic protein (MBP); Solid phase peptide synthesis (SPPS); Nanoparticles

Η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης ασθένεια του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) η οποία χαρακτηρίζεται από καταστροφή της μυελίνης και απουσία νευρολογικών λειτουργιών, με αποτέλεσμα ο ασθενής να οδηγείται σε παράλυση. Πιθανά αυτοαντιγόνα θεωρούνται οι πρωτεΐνες της μυελίνης και ιδιαίτερα οι πρωτεΐνες MOG (Μυελινική Γλυκοπρωτεΐνη των Ολιγοδενδριτών) και MBP (Βασική Πρωτεΐνη της Μυελίνης) οι οποίες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη της νόσου. Τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα πρωτεϊνών της μυελίνης έχουν προταθεί για την αναστολή εμφάνισης της Πειραματικής Αυτοάνοσης Εγκεφαλομυελίτιδας (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, ΕΑΕ-πειραματικό μοντέλο της ΣΚΠ). Η αμινοξική ακολουθία 35-55 της MOG είναι ανοσοκυρίαρχη και έχει την ακόλουθη πρωτοταγή δομή: Met35-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser42-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys55 Ο εν λόγω επίτοπος αναφέρεται στην MOG των ποντικών ενώ ο ίδιος επίτοπος στην ανθρώπινη MOG (hMOG) διαφέρει μόνο στην θέση 42 όπου η Ser αντικαθίσταται από Pro. Ο επίτοπος 83-99 της MBP με την παρακάτω αλληλουχία είναι επίσης ανοσοκυρίαρχος, και εμπλέκεται στην εμφάνιση της ΕΑΕ σε πειραματόζωα. Τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογά του αναστέλλουν ή καθυστερούν την εμφάνιση συμπτωμάτων της ΕΑΕ. Glu83-Asn-Pro-Val-Val-His-Phe-Phe-Lys91-Asn-Ile-Val-Thr-Pro-Arg-Thr-Pro99 Βιοδιασπώμενα συστήματα με βάση τα συμπολυμερή γαλακτικού και γλυκολικού οξέος [Poly(lactic-co-glycolic)acid, PLGA] έχουν προταθεί για την βραδεία αποδέσμευση φαρμάκων. Στην πολυμερική μήτρα μπορούν να εγκλωβιστούν πεπτίδια προστατεύοντάς τα από την άμεση υδρόλυση και αποικόδομηση καθώς είναι το σημαντικότερο πρόβλημα των πρωτεϊνών και πεπτιδίων. Το κυριότερο πλεονέκτημα που παρουσιάζουν είναι η ικανότητα να ελέγχουν και να επιβραδύνουν την αποδέσμευση του φαρμάκου. Στα πλαίσια της παρούσας διπλωματικής εργασίας πραγματοποιήθηκε σύνθεση κυκλικών και γραμμικών πεπτιδικών αναλόγων επιτόπων των πρωτεϊνών MBP και MOG της μυελίνης, με αντικατάσταση συγκεκριμένων αμινοξέων. Στη συνέχεια το ανάλογο hMOG35-55(Ala41) εγκλωβίστηκε σε νανοσωματίδια που κατασκευάστηκαν από PLGA πολυμερή και μελετήθηκε o ρυθμός αποδέσμευσης του in vitro. Τέλος, τα συντιθέμενα νανοσωματίδια δοκιμάστηκαν in vivo στο πειραματικό μοντέλο της ΕΑΕ σε ποντίκια τύπου C57BL/6 στα οποία η νόσος προκλήθηκε με τον επίτοπο rMOG35-55.