Τεχνικές και κυκλώματα βελτίωσης της ανιχνευτικής δυνατότητας αισθητήρων : μοντελοποίηση θορυβικών διαταραχών σε βιοαισθητήρες για διαγνωστικούς σκοπούς

• Κύριος συγγραφέας: Γεωργακοπούλου, Κωνσταντίνα
• Άλλοι συγγραφείς: Μπίρμπας, Αλέξιος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2018
• Θέματα: Βιοαισθητήρες; Ανίχνευση; Διαταραχές θορύβου; Biosensors; Detection; Noise fluctuations; 681.25

Η ανάγκη ανάπτυξης κυκλωμάτων ανάγνωσης που είναι σε θέση να μετρούν με ακρίβεια transducers, οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε διάφορες τεχνικές οργάνων, έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Αυτά τα κυκλώματα ανάγνωσης καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών και ενσωματώνονται σε μια ευρεία αγορά συσκευών, όπως έξυπνα τηλέφωνα, αισθητήρες δικτύου σπιτιού, βιομηχανικούς αισθητήρες, φορητό εξοπλισμό εργαστηρίου, αισθητήρες αυτοκινήτου, εξοπλισμός διαστημικών αποστολών και άλλα είδη οργάνων μέτρησης. Η παρούσα διατριβή ασχολείται με ανιχνευτικές διατάξεις και πειράματα προερχόμενα από το χώρο των βιοχημικών αισθητήρων και των φωτοαισθητήρων ανίχνευσης κοσμικής ακτινοβολίας. Υπάρχει μια μεγάλη ζήτηση για ανάπτυξη γρήγορων, αξιόπιστων και χαμηλού κόστους συστημάτων ανίχνευσης, παρακολούθησης και διάγνωσης των βιολογικών μορίων και των ασθενειών. Οι βιολογικές πλατφόρμες ανίχνευσης επόμενης γενιάς απαιτούν σημαντικές βελτιώσεις στην ευαισθησία και την ακρίβεια της μέτρησης ώστε να καλύψουν τις αυξημένες απαιτήσεις της σύγχρονης επιστήμης. Τα περισσότερα από τα παραδοσιακά μετρητικά συστήματα είναι αργά και απαιτούν μεγάλες ποσότητες δείγματος για να εξασφαλίσουν μια αξιόπιστη διάγνωση. Η νανοτεχνολογία διαδραματίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των βιοαισθητήρων. Η ευαισθησία και η απόδοση αυτών των αισθητήρων είναι ενισχυμένη με τη χρήση νανοϋλικών μέσω νέων τεχνολογιών transduction του σήματος. Εξαιτίας των μικρών διαστάσεών τους (συγκρίσιμων με τα μόρια του δείγματος προς ανάλυση), οι βιοαισθητήρες νανοκλίμακας επιτρέπουν τη γρήγορη ανάλυση πολλαπλών ουσιών τόσο in vitro όσο και in vivo. Στον τομέα της φυσικής υψηλών ενεργειών, προκειμένου να κατανοηθεί η φύση του πυρήνα αλλά και να καταγραφούν οι ιδιότητες των στοιχειωδών σωματιδίων, εκτός των επιταχυντικών συστημάτων και υποδομών εξίσου απαραίτητη είναι και η χρήση ανιχνευτικών συστημάτων. Φυσικά στις μέρες μας οι ανιχνευτικές διατάξεις γίνονται ολοένα και πιο πολύπλοκες προκειμένου να διασφαλιστεί η μέγιστη δυνατή πληροφορία από κάθε πείραμα. Στην πυρηνική φυσική αλλά και στις υψηλές ενέργειες τις περισσότερες φορές χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ανιχνευτές για κάθε είδος ακτινοβολίας που εκπέμπεται από την αντίδραση των διαφόρων σωματιδίων ανάλογα με το είδος του πειράματος. Η υψηλή ακρίβεια και η ικανότητα να υπολογιστεί η ενέργεια των σωματιδίων που ανιχνεύονται προσφέρουν τα μέσα για τη μεγιστοποίηση του λόγου σήματος προς θόρυβο και συνεπώς την αύξηση της πιθανότητας του τηλεσκοπίου να ανιχνεύσει αστροφυσικά σωματίδια. Λόγω της φύσεως των ανιχνευτικών πειραμάτων, η παραγωγή μιας αξιόπιστης μέτρησης κρίνεται εξαιρετικά σημαντική. Μέσω της μελέτης των διαδικασιών transduction γίνονται κατανοητοί οι μηχανισμοί που οδηγούν στις διακυμάνσεις του σήματος. Οι αισθητήρες τύπου affinity χρησιμοποιούν ως δομή ανίχνευσης το BioFET για να εκτιμήσουν την συγκέντρωση ενός μορίου αναλύτη σε ένα δείγμα. Οι αισθητήρες αυτού του τύπου, κάνουν χρήση βιολογικών μορίων αναγνώρισης (υποδοχείς), όπως νουκλεοτίδια DNA ή αντισώματα, στα οποία επιλεκτικά συνδέονται τα μόρια του αναλύτη. Τα μόρια που έχουν συνδεθεί στους υποδοχείς είναι εκείνα που οδηγούν στην ανίχνευση. Ο τρόπος ανίχνευσης (διαδικασία transduction) είναι κρίσιμης σημασίας και διαφέρει ανάλογα με τις διάφορες βιολογικές πλατφόρμες. Σε αυτό το στάδιο, το σήμα μετατρέπεται από τον "βιολογικό τομέα" σε ένα μετρήσιμο σήμα, συνήθως ηλεκτρικό σήμα. Το κύκλωμα ανάγνωσης καλείται να μετρήσει αυτό το ηλεκτρικό σήμα μέσω της ενίσχυσής του απουσία θορύβου, κάνοντας χρήση διαφορετικών μεθόδων επεξεργασίας και να δώσει ως έξοδο το αποτέλεσμα της ύπαρξης ή όχι του επιθυμητού αναλύτη στο δείγμα. Οι χωρητικοί βιοαισθητήρες επιδεικνύουν μια αλλαγή στην ηλεκτρική χωρητικότητα ως απόκριση σε μια αλλαγή σε κάποιο φυσικό ερέθισμα. Η αρχή λειτουργίας των χωρητικών αισθητήρων βασίζεται στο γεγονός ότι οι αλληλεπιδράσεις βιομορίων που μελετούνται ασκούν δυνάμεις και παραμορφώνουν την ευέλικτη μεμβράνη πυριτίου που αποτελεί τον έναν οπλισμό ενός μεταβλητού πυκνωτή. Συνέπεια αυτής της παραμόρφωσης είναι η ανάλογη μεταβολή της χωρητικότητας που παρουσιάζει η μεμβράνη με το υπόστρωμα πυριτίου. Στα Si NW FETs για την παραγωγή των αντίστοιχων ηλεκτρικών σημάτων που αντιστοιχούν στη διασύνδεση του συγκεκριμένου αναλύτη, τα μόρια του αναλύτη αρχικά πρέπει να συγκρουστούν με την επιφάνεια του Si NW στην οποία βρίσκονται ακινητοποιημένοι οι υποδοχείς και να λάβουν μέρος σε μια επαγωγική διαδικασία FET. Η σύνδεση των μορίων του αναλύτη στους υποδοχείς προκαλεί ένα πλεόνασμα αρνητικού ή θετικού φορτίου κοντά στον μονωτή της πύλης, που εξαρτάται από το pH του διαλύματος. Αυτό το φορτίο προκαλεί ίσο και συμπληρωματικό φορτίο στην επιφάνεια του ημιαγωγού που βρίσκεται από κάτω μέσω επαγωγής. Αυτά τα επαγωγικά φορτία επηρεάζουν τα χαρακτηριστικά της αγωγιμότητας του ημιαγωγού. Και στους δύο αυτούς βιολογικούς τύπους αισθητήρα το σημαντικό κοινό στοιχείο αποτελεί η άμεση επαφή τους με το πυρίτιο, χαρακτηριστικό που τους καθιστά άμεσα ενσωματώσιμους σε οποιαδήποτε μετρητική συσκευή CMOS. Οι αισθητήρες στην περίπτωση των πειραμάτων ανίχνευσης σωματιδίων είναι ουσιαστικά οι φωτοπολλαπλασιαστές, οι οποίοι δίνουν ως έξοδο ηλεκτρικούς παλμούς κάθε φορά που ανιχνεύεται ένα γεγονός. Με τη μέτρηση της διάρκειας αυτών των αναλογικών παλμών είναι δυνατό να υπολογιστεί η ενέργεια των σωματιδίων μέσω της ανακατασκευής των κυματομορφών τους. Στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής αναπτύχθηκαν αρχιτεκτονικές των εκάστοτε κυκλωμάτων ανάγνωσης για τα δύο πειράματα που στόχο είχαν την παραγωγή μιας βελτιωμένης ακρίβειας μέτρησης από τις αντίστοιχες περιπτώσεις της βιβλιογραφίας. Για την περίπτωση των πειραμάτων ανίχνευσης σωματιδίων, σχεδιάστηκε και υλοποιήθηκε κύκλωμα ανάγνωσης με χρήση διακριτών στοιχείων. Με τον σχεδιασμό που αναπτύχθηκε επιτυγχάνεται βελτίωση στην ακρίβεια με τη χρήση πολλαπλών κατωφλιών έναντι του ενός για την ανακατασκευή των κυματομορφών των σωματιδίων. Η διάρκεια του παλμού ανιχνεύεται από το σύστημα και οδηγείται σε έναν προενισχυτή. Ο προενισχυτής ενισχύει το παλμό αυτόν με μια σταθερή τιμή κέρδους σε κάθε κανάλι. Η έξοδος του προενισχυτή οδηγείται σε τρεις συγκριτές σε κάθε κανάλι. Στο σύστημα επιλέγονται τρία κατώφλια για τον καθορισμό της διάρκειας του σήματος που είναι πάνω από την τιμή της τάσης κατωφλίου. Η διάρκεια αυτή στη συνέχεια ψηφιοποιείται μέσω ενός μετατροπέα χρόνου σε ψηφιακή τιμή. Επίσης χρησιμοποιείται ολοκληρωμένο FPGA για το φιλτράρισμα των δεδομένων (από θόρυβο και συμπτώσεις), τον συγχρονισμό με το GPS και την επικοινωνία με το χρήστη. Το σύστημα ελέγχθηκε για την καλή λειτουργία με παλμούς προερχόμενους από ανιχνευτές τηλεσκοπίου κοσμικής ακτινοβολίας που ανιχνεύουν extensive atmospheric showers και υπολογίστηκε το resolution του. Η αρχιτεκτονική που σχεδιάστηκε και υλοποιήθηκε σε chip (90 nm) στην περίπτωση ανάγνωσης χωρητικών βιοαισθητήρων επιτυγχάνει σταθερό resolution σε ένα μεγάλο εύρος χωρητικοτήτων ανάγνωσης. Το αναλογικό μέρος χρησιμοποιεί έναν ενισχυτή switched-capacitor για να ενισχύσει μια τάση αναφοράς. Καθώς η χωρητικότητα ανάδρασης είναι σταθερή, αλλά η χωρητικότητα εισόδου είναι η χωρητικότητα του αισθητήρα προς μέτρηση, το κέρδος του σταδίου αυτού μεταβάλλεται, εξαρτώμενο από την τιμή του βιοαισθητήρα. Ένας ADC μετράει την τάση εξόδου του ενισχυτή για να εξαγάγει την επιθυμητή πληροφορία. Μια μηχανή πεπερασμένων καταστάσεων αναπτυγμένη σε FPGA λογική χρησιμοποιείται για την σύνθεση της χωρητικότητας αναφοράς από μια ομάδα εξωτερικών πυκνωτών. Η αρχιτεκτονική που ακολουθήθηκε αποτελεί ουσιαστικά μια μορφή Correlated Double Sampling (CDS) και γι' αυτό παρουσιάζει μειωμένο θόρυβο στις χαμηλές συχνότητες. Μέσω μετρήσεων εκτιμήθηκε η ακρίβεια και η γραμμικότητα του συστήματος, έγινε ανάλυση της αβεβαιότητας στη μέτρηση που υπεισέρχεται από διάφορες μεταβολές και υπολογίστηκε το σφάλμα μέτρησης. Επίσης, διερευνήθηκε περαιτέρω η θορυβική συμπεριφορά στην περίπτωση των Si NW FETs που αποτελούν την εξελιγμένη περίπτωση βιολογικών αισθητήρων. Αναζητήθηκαν οι μηχανισμοί που οδηγούν στις διαταραχές (πηγές θορύβου) στην τάση της πύλης, ώστε με τη βοήθεια της θορυβικής φασματοσκοπίας να εξαχθούν πληροφορίες σχετικές με την αντίδραση. Το φάσμα θορύβου των Si NW FETs περιέχει όλες τις πληροφορίες για την επίδοση, τα μεταβατικά φαινόμενα, τις μοριακές αλληλεπιδράσεις σύνδεσης/ αποσύνδεσης και τον ρυθμό της αντίδρασης. Αυτή η μέθοδος εξαγωγής πληροφοριών (noise spectroscopy) είναι εξαιρετικά σημαντική, όχι μόνο για την περαιτέρω βελτίωση της συσκευής του αισθητήρα, αλλά και γιατί αποτελεί ένα χρήσιμο εργαλείο για την εκμετάλλευση του ίδιου του θορύβου ως έναν μηχανισμό ανίχνευσης. Η βιοχημική αντίδραση που λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια ενός ανιχνευτικού πειράματος του αισθητήρα Si NW FET συνδέεται με μια διττή διαταραχή, μέσω των μηχανισμών σύνδεσης/αποσύνδεσης των αντιδρώντων μορίων και των διεργασιών του φορτίου στη θερμική ισορροπία. Αυτές οι διαταραχές έχουν άμεσο αντίκτυπο στις διακυμάνσεις της τάσης στην επιφάνεια, οι οποίες με τη σειρά τους επηρεάζουν τα ηλεκτρικά χαρακτηριστικά της συσκευής του αισθητήρα, μέσω του φαινομένου του πεδίου της διαδικασίας transduction. Ο θόρυβος που προκύπτει περιέχει πληροφορία για την ανίχνευση, η οποία εξάγεται μέσω των χρονικών σταθερών (χαρακτηριστικών συναρτήσεων) που σχετίζονται με την κινητική συμπεριφορά και τις διαταραχές του φορτίου των μορίων προς ανίχνευση. Αναπτύσσεται ένα μοντέλο των διαταραχών φορτίου που λαμβάνουν χώρα στην επιφάνεια του αισθητήρα και συνδέονται με τους δύο παραπάνω μηχανισμούς. Η φασματική πυκνότητα που αντιστοιχεί σε αυτούς τους τύπους διαταραχών προστίθενται στο συνολικό φάσμα θορύβου της συσκευής. Από την ανάλυση του φάσματος θορύβου εξάγονται οι χαρακτηριστικές συχνότητες, οι οποίες αντιστοιχούν στο συγκεκριμένο αναλύτη στο βιολογικό πείραμα. Από τους δύο αυτούς μηχανισμούς θορύβου, η χαρακτηριστική συχνότητα των διαταραχών που σχετίζονται με το φορτίο κατά τη θερμική ισορροπία, είναι άμεσα διακριτή στο συνολικό φάσμα θορύβου, καθώς έχει μια τάξη μεγέθους μερικών kHz. Η εξάρτηση της χαρακτηριστικής συχνότητας αυτής από την πυκνότητα των υποδοχέων οδηγεί σε μια διακριτική ανίχνευση πολλαπλών ειδών αναλύτη ταυτόχρονα από την ίδια συστοιχία Si NW. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να κατασκευαστεί μια συστοιχία Si NW με μεγάλη διακριτική ικανότητα και με υποδοχείς που θα έχουν διαφορετικές, εκ των προτέρων γνωστές πυκνότητες. Η φασματική πυκνότητα που συνδέεται με κάθε τύπο υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα μια μοναδική χαρακτηριστική συχνότητα στο συνολικό φάσμα θορύβου της συστοιχίας Si NW. Επίσης, υλοποιείται αλγόριθμος για την αποσύνθεση (decomposition) του φάσματος του συνολικού θορύβου και την εξαγωγή (extraction) των χαρακτηριστικών συχνοτήτων ώστε να καταστεί δυνατή η εκτίμηση του αριθμού και του είδους των μορίων προς ανίχνευση που είναι παρόντα στο ηλεκτρολυτικό διάλυμα.