| Περίληψη: | Η ινσουλίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των σακχάρων του οργανισμού. Tα παράγωγα της ινσουλίνης έχουν σχεδιασθεί ώστε να διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά απαραίτητα για τη βιολογική δράση του μορίου. Τα παράγωγα αυτής σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, χαμηλότερα επίπεδα της μεταγευματικής αύξησης της γλυκόζης, καλύτερη ποιότητα ζωής και κάποια εξ αυτών προσφέρουν μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία αποτελεί αναπόφευκτη συνέπεια αντικατάστασης της ινσουλίνης.
Στόχος της παρούσας Διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με σκοπό την βελτιστοποίηση της μεταβολικής σταθερότητας των μορίων αυτών, ώστε να είναι δυνατή η παρατεταμένη δράση τους κατά τη χρήση τους ως πιθανά φαρμακευτικά σκευάσματα. Η υδροφοβικότητα της αλυσίδας Α (InsA), η οποία είναι πολύ δύσκολο να απομονωθεί, καθώς και ο σχηματισμός των τριών δισουλφιδικών δεσμών, οι οποίοι είναι δύσκολο να σχηματιστούν σωστά σε υψηλή απόδοση, αποτελούν πρόκληση για τη χημική σύνθεση της ινσουλίνης και των παραγώγων της.
Τα παράγωγα στην παρούσα μελέτη, αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, την Η-ΙnsA(1-20)-ΟΗ ή Η-LanA(1-21)-ΟΗ και την Η-[desThr30InsB(1-29)]-ΟΗ. Οι δύο αλυσίδες ενώνονται μεταξύ τους με πεπτιδικό δεσμό μέσω του αμινοξέος Fmoc-Glu-OtBu, ενώ στο παράγωγο με την αλυσίδα LanA(1-21) έχει επιπλέον προστεθεί και το αμινοξύ Gly21, ώστε να ελεγχθεί η βιολογική του δράση. Η τριτοταγής δομή των παραγώγων σταθεροποιείται απο δύο δισουλφιδικούς δεσμούς μεταξύ των δύο αλυσίδων, ενώ συνυπάρχει ένας ενδομοριακός στην A αλυσίδα. Για τη σύνθεση χρησιμοποιήθηκαν η 4-μεθυλοβενζυδρυλοβρωμίδιο ρητίνη (MBH) και η 2-χλωροτριτυλοχλωρίδιο ρητίνη (CLTR). Λόγω της δυσδιαλυτότητας των μορίων αυτών δοκιμάστηκε η σύνθεσή τους με τμηματική συμπύκνωση σε υγρή φάση, καθώς και με χημική σύνδεση. Μετά το τέλος της σύνθεσης, ακολούθησε άλλοτε τυχαία οξείδωση και άλλοτε τοποεκλεκτικός σχηματισμός δισουλφιδικών δεσμών των μορίων, με στόχο να ληφθούν τα τελικά παράγωγα.
|
|---|
