Παράγωγα ινσουλίνης
Η ινσουλίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των σακχάρων του οργανισμού. Tα παράγωγα της ινσουλίνης έχουν σχεδιασθεί ώστε να διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά απαραίτητα για τη βιολογική δράση του μορίου. Τα παράγωγα αυτής σχετίζ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2018
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/10932 |
| id |
nemertes-10889-10932 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση 4-μεθυλoβενζυδρυλβρωμίδιο ρητίνη Πυρογλουταμινικό οξύ Ινσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Solid phase peptide synthesis 4-methylbenzhydrylbromide resin Pyroglutamic acid Insulin Insulin derivatives 572.565 |
| spellingShingle |
Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση 4-μεθυλoβενζυδρυλβρωμίδιο ρητίνη Πυρογλουταμινικό οξύ Ινσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Solid phase peptide synthesis 4-methylbenzhydrylbromide resin Pyroglutamic acid Insulin Insulin derivatives 572.565 Περδικάρη, Αικατερίνη Παράγωγα ινσουλίνης |
| description |
Η ινσουλίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των σακχάρων του οργανισμού. Tα παράγωγα της ινσουλίνης έχουν σχεδιασθεί ώστε να διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά απαραίτητα για τη βιολογική δράση του μορίου. Τα παράγωγα αυτής σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, χαμηλότερα επίπεδα της μεταγευματικής αύξησης της γλυκόζης, καλύτερη ποιότητα ζωής και κάποια εξ αυτών προσφέρουν μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία αποτελεί αναπόφευκτη συνέπεια αντικατάστασης της ινσουλίνης.
Στόχος της παρούσας Διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με σκοπό την βελτιστοποίηση της μεταβολικής σταθερότητας των μορίων αυτών, ώστε να είναι δυνατή η παρατεταμένη δράση τους κατά τη χρήση τους ως πιθανά φαρμακευτικά σκευάσματα. Η υδροφοβικότητα της αλυσίδας Α (InsA), η οποία είναι πολύ δύσκολο να απομονωθεί, καθώς και ο σχηματισμός των τριών δισουλφιδικών δεσμών, οι οποίοι είναι δύσκολο να σχηματιστούν σωστά σε υψηλή απόδοση, αποτελούν πρόκληση για τη χημική σύνθεση της ινσουλίνης και των παραγώγων της.
Τα παράγωγα στην παρούσα μελέτη, αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, την Η-ΙnsA(1-20)-ΟΗ ή Η-LanA(1-21)-ΟΗ και την Η-[desThr30InsB(1-29)]-ΟΗ. Οι δύο αλυσίδες ενώνονται μεταξύ τους με πεπτιδικό δεσμό μέσω του αμινοξέος Fmoc-Glu-OtBu, ενώ στο παράγωγο με την αλυσίδα LanA(1-21) έχει επιπλέον προστεθεί και το αμινοξύ Gly21, ώστε να ελεγχθεί η βιολογική του δράση. Η τριτοταγής δομή των παραγώγων σταθεροποιείται απο δύο δισουλφιδικούς δεσμούς μεταξύ των δύο αλυσίδων, ενώ συνυπάρχει ένας ενδομοριακός στην A αλυσίδα. Για τη σύνθεση χρησιμοποιήθηκαν η 4-μεθυλοβενζυδρυλοβρωμίδιο ρητίνη (MBH) και η 2-χλωροτριτυλοχλωρίδιο ρητίνη (CLTR). Λόγω της δυσδιαλυτότητας των μορίων αυτών δοκιμάστηκε η σύνθεσή τους με τμηματική συμπύκνωση σε υγρή φάση, καθώς και με χημική σύνδεση. Μετά το τέλος της σύνθεσης, ακολούθησε άλλοτε τυχαία οξείδωση και άλλοτε τοποεκλεκτικός σχηματισμός δισουλφιδικών δεσμών των μορίων, με στόχο να ληφθούν τα τελικά παράγωγα. |
| author2 |
Γάτος, Δημήτριος |
| author_facet |
Γάτος, Δημήτριος Περδικάρη, Αικατερίνη |
| format |
Thesis |
| author |
Περδικάρη, Αικατερίνη |
| author_sort |
Περδικάρη, Αικατερίνη |
| title |
Παράγωγα ινσουλίνης |
| title_short |
Παράγωγα ινσουλίνης |
| title_full |
Παράγωγα ινσουλίνης |
| title_fullStr |
Παράγωγα ινσουλίνης |
| title_full_unstemmed |
Παράγωγα ινσουλίνης |
| title_sort |
παράγωγα ινσουλίνης |
| publishDate |
2018 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/10932 |
| work_keys_str_mv |
AT perdikarēaikaterinē paragōgainsoulinēs AT perdikarēaikaterinē insulinderivatives |
| _version_ |
1771297132124307456 |
| spelling |
nemertes-10889-109322022-09-05T05:00:42Z Παράγωγα ινσουλίνης Insulin derivatives Περδικάρη, Αικατερίνη Γάτος, Δημήτριος Γάτος, Δημήτριος Μπάρλος, Κλεομένης Τσεγενίδης, Θεόδωρος Τσέλιος, Θεόδωρος Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Τσιβγούλης, Γεράσιμος Μαγκαφά, Βασιλική Perdikari, Aikaterini Πεπτιδική σύνθεση σε στερεά φάση 4-μεθυλoβενζυδρυλβρωμίδιο ρητίνη Πυρογλουταμινικό οξύ Ινσουλίνη Παράγωγα ινσουλίνης Solid phase peptide synthesis 4-methylbenzhydrylbromide resin Pyroglutamic acid Insulin Insulin derivatives 572.565 Η ινσουλίνη είναι μία πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των σακχάρων του οργανισμού. Tα παράγωγα της ινσουλίνης έχουν σχεδιασθεί ώστε να διατηρούν δομικά χαρακτηριστικά απαραίτητα για τη βιολογική δράση του μορίου. Τα παράγωγα αυτής σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, χαμηλότερα επίπεδα της μεταγευματικής αύξησης της γλυκόζης, καλύτερη ποιότητα ζωής και κάποια εξ αυτών προσφέρουν μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία αποτελεί αναπόφευκτη συνέπεια αντικατάστασης της ινσουλίνης. Στόχος της παρούσας Διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση παραγώγων ινσουλίνης με σκοπό την βελτιστοποίηση της μεταβολικής σταθερότητας των μορίων αυτών, ώστε να είναι δυνατή η παρατεταμένη δράση τους κατά τη χρήση τους ως πιθανά φαρμακευτικά σκευάσματα. Η υδροφοβικότητα της αλυσίδας Α (InsA), η οποία είναι πολύ δύσκολο να απομονωθεί, καθώς και ο σχηματισμός των τριών δισουλφιδικών δεσμών, οι οποίοι είναι δύσκολο να σχηματιστούν σωστά σε υψηλή απόδοση, αποτελούν πρόκληση για τη χημική σύνθεση της ινσουλίνης και των παραγώγων της. Τα παράγωγα στην παρούσα μελέτη, αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες, την Η-ΙnsA(1-20)-ΟΗ ή Η-LanA(1-21)-ΟΗ και την Η-[desThr30InsB(1-29)]-ΟΗ. Οι δύο αλυσίδες ενώνονται μεταξύ τους με πεπτιδικό δεσμό μέσω του αμινοξέος Fmoc-Glu-OtBu, ενώ στο παράγωγο με την αλυσίδα LanA(1-21) έχει επιπλέον προστεθεί και το αμινοξύ Gly21, ώστε να ελεγχθεί η βιολογική του δράση. Η τριτοταγής δομή των παραγώγων σταθεροποιείται απο δύο δισουλφιδικούς δεσμούς μεταξύ των δύο αλυσίδων, ενώ συνυπάρχει ένας ενδομοριακός στην A αλυσίδα. Για τη σύνθεση χρησιμοποιήθηκαν η 4-μεθυλοβενζυδρυλοβρωμίδιο ρητίνη (MBH) και η 2-χλωροτριτυλοχλωρίδιο ρητίνη (CLTR). Λόγω της δυσδιαλυτότητας των μορίων αυτών δοκιμάστηκε η σύνθεσή τους με τμηματική συμπύκνωση σε υγρή φάση, καθώς και με χημική σύνδεση. Μετά το τέλος της σύνθεσης, ακολούθησε άλλοτε τυχαία οξείδωση και άλλοτε τοποεκλεκτικός σχηματισμός δισουλφιδικών δεσμών των μορίων, με στόχο να ληφθούν τα τελικά παράγωγα. Insulin is a peptide hormone produced by the beta cells of the pancreas and plays a role in the metabolism of the body's sugars. The insulin derivatives have been designed to maintain structural features necessary for biological activity of the molecule. Derivatives of this are related to a lower risk of hypoglycemia, lower levels of postprandial rise of glucose, better quality of life and some of them provide less weight gain, which is the inevitable result of replacement of insulin. The purpose of this thesis was the synthesis of insulin derivatives in order to optimize the metabolic stability of these molecules; to permit their prolonged activity during their use as pharmaceuticals. The hydrophobicity of the A chain (InsA), which is very difficult to be isolated, and the formation of three disulfide bonds, which are difficult to form correctly in high yield, constitutes a challenge for the chemical synthesis of insulin. These derivatives consist of two polypeptide chains, the H-InsA(1-20)-OH or H-LanA(1-21)-OH and H-[desThr30InsB (1-29)]-OH. The two chains are linked together by a peptide bond through amino acid Fmoc-Glu-OtBu, while the amino acid Gly21 is further added to the derivative with chain LanA(1-21), to test its biological activity. The tertiary structure of derivatives is stabilized by two disulfide bonds between the two chains, while one intramolecular coexists in A chain. For the synthesis are used the 4-methylbenzydrylbromide resin (MBH) and 2-chlorotritylchloride resin (CLTR). Because of the insolubility of these molecules, their composition was attempted with fragment condensation in liquid phase and chemical ligation. The completion of the synthesis was followed by either random oxidation or regioselective formation of disulfide bonds of molecules, in order to obtain the final derivatives 2018-01-16T13:41:09Z 2018-01-16T13:41:09Z 2017-06 Thesis http://hdl.handle.net/10889/10932 gr 6 application/pdf |
