| Περίληψη: | Οι δομικές περιοχές bromodomains αποτελούν πρωτεϊνικές μονάδες αλληλεπίδρασης οι οποίες αναγνωρίζουν επιλεκτικά ακετυλιωμένα κατάλοιπα λυσίνης. Οι μονάδες αυτές βρίσκονται σε διάφορες πρωτεΐνες που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην οργάνωση της χρωματίνης και την ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, μη φυσιολογικά επίπεδα ακετυλίωσης των ιστονών έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, ιδίως του καρκίνου.
Η πρόσφατη ανακάλυψη ισχυρών αναστολέων για την BET οικογένεια πρωτεϊνών, που περιέχουν bromodomains, έχει προκαλέσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον σε διάφορους θεραπευτικούς τομείς, ιδιαίτερα στην ογκολογία, όπου οι BET πρωτεΐνες ρυθμίζουν την έκφραση βασικών ογκογονιδίων και αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών.
Ως αποτέλεσμα, η στόχευση των ΒΕΤ πρωτεϊνών με μικρές ετεροκυκλικές ενώσεις φαίνεται να είναι μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την θεραπεία του καρκίνου και άλλων σχετιζόμενων ασθενειών. Μία μεγάλη ποικιλία BET αναστολέων έχουν συντεθεί και χρησιμοποιούνται σήμερα σε προχωρημένα στάδια κλινικών δοκιμών.
Η παρούσα μελέτη, εστιάζει στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών. Τα νέα μόρια που συντέθηκαν φέρουν πυρρολοαζεπινονικό σκελετό και μπορούν να αποτελέσουν δομικούς λίθους για την μελλοντική σύνθεση νέων πολύπλοκότερων ενώσεων.
Ο σχεδιασμός των νέων ενώσεων στηρίχθηκε στα δομικά χαρακτηριστικά γνωστών αναστολέων. Η πλειονότητα των BET αναστολέων φέρουν ένα θειενο-, βενζοδιαζεπινικό ή τριαζεπινικό σκελετό. Με βάση αυτά τα δεδομένα, επικεντρωθήκαμε στην σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με σκοπό την ανακάλυψη νέων ενώσεων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών.
Η βιολογική αποτίμηση των νέων ενώσεων αναμένεται να αποσαφηνίσει τη δραστικότητα τους έναντι των BET πρωτεϊνών και θα καθορίσει το μελλοντικό σχεδιασμό νέων αναλόγων με βελτιωμένες ιδιότητες.
|
|---|
