Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών
Οι δομικές περιοχές bromodomains αποτελούν πρωτεϊνικές μονάδες αλληλεπίδρασης οι οποίες αναγνωρίζουν επιλεκτικά ακετυλιωμένα κατάλοιπα λυσίνης. Οι μονάδες αυτές βρίσκονται σε διάφορες πρωτεΐνες που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην οργάνωση της χρωματίνης και την ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Γι...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2018
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/11040 |
| id |
nemertes-10889-11040 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Επιγενετική Καρκίνος BET αναστολείς Πυρρολοαζεπινόνη Epigenetics Cancer BET inhibitors Pyrroloazepinone 616.994 061 072 4 |
| spellingShingle |
Επιγενετική Καρκίνος BET αναστολείς Πυρρολοαζεπινόνη Epigenetics Cancer BET inhibitors Pyrroloazepinone 616.994 061 072 4 Παλαμίδας, Φίλιππος Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| description |
Οι δομικές περιοχές bromodomains αποτελούν πρωτεϊνικές μονάδες αλληλεπίδρασης οι οποίες αναγνωρίζουν επιλεκτικά ακετυλιωμένα κατάλοιπα λυσίνης. Οι μονάδες αυτές βρίσκονται σε διάφορες πρωτεΐνες που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην οργάνωση της χρωματίνης και την ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, μη φυσιολογικά επίπεδα ακετυλίωσης των ιστονών έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, ιδίως του καρκίνου.
Η πρόσφατη ανακάλυψη ισχυρών αναστολέων για την BET οικογένεια πρωτεϊνών, που περιέχουν bromodomains, έχει προκαλέσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον σε διάφορους θεραπευτικούς τομείς, ιδιαίτερα στην ογκολογία, όπου οι BET πρωτεΐνες ρυθμίζουν την έκφραση βασικών ογκογονιδίων και αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών.
Ως αποτέλεσμα, η στόχευση των ΒΕΤ πρωτεϊνών με μικρές ετεροκυκλικές ενώσεις φαίνεται να είναι μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την θεραπεία του καρκίνου και άλλων σχετιζόμενων ασθενειών. Μία μεγάλη ποικιλία BET αναστολέων έχουν συντεθεί και χρησιμοποιούνται σήμερα σε προχωρημένα στάδια κλινικών δοκιμών.
Η παρούσα μελέτη, εστιάζει στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών. Τα νέα μόρια που συντέθηκαν φέρουν πυρρολοαζεπινονικό σκελετό και μπορούν να αποτελέσουν δομικούς λίθους για την μελλοντική σύνθεση νέων πολύπλοκότερων ενώσεων.
Ο σχεδιασμός των νέων ενώσεων στηρίχθηκε στα δομικά χαρακτηριστικά γνωστών αναστολέων. Η πλειονότητα των BET αναστολέων φέρουν ένα θειενο-, βενζοδιαζεπινικό ή τριαζεπινικό σκελετό. Με βάση αυτά τα δεδομένα, επικεντρωθήκαμε στην σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με σκοπό την ανακάλυψη νέων ενώσεων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών.
Η βιολογική αποτίμηση των νέων ενώσεων αναμένεται να αποσαφηνίσει τη δραστικότητα τους έναντι των BET πρωτεϊνών και θα καθορίσει το μελλοντικό σχεδιασμό νέων αναλόγων με βελτιωμένες ιδιότητες. |
| author2 |
Φουστέρης, Μανώλης |
| author_facet |
Φουστέρης, Μανώλης Παλαμίδας, Φίλιππος |
| format |
Thesis |
| author |
Παλαμίδας, Φίλιππος |
| author_sort |
Παλαμίδας, Φίλιππος |
| title |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| title_short |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| title_full |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| title_fullStr |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| title_full_unstemmed |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών |
| title_sort |
σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι bet πρωτεϊνών |
| publishDate |
2018 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/11040 |
| work_keys_str_mv |
AT palamidasphilippos schediasmoskaisynthesēneōnpyrroloazepinonikōnanalogōnmepithanēanastaltikēdrasēenantibetprōteïnōn AT palamidasphilippos designandsynthesisofnewpyrroloazepinonederrivativesaspotentialbetinhibitors |
| _version_ |
1771297183259164672 |
| spelling |
nemertes-10889-110402022-09-05T09:41:01Z Σχεδιασμός και σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών Design and synthesis of new pyrroloazepinone derrivatives as potential BET inhibitors Παλαμίδας, Φίλιππος Φουστέρης, Μανώλης Νικολαρόπουλος, Σωτήριος Πάιρας, Γεώργιος Φουστέρης, Μανώλης Palamidas, Philippos Επιγενετική Καρκίνος BET αναστολείς Πυρρολοαζεπινόνη Epigenetics Cancer BET inhibitors Pyrroloazepinone 616.994 061 072 4 Οι δομικές περιοχές bromodomains αποτελούν πρωτεϊνικές μονάδες αλληλεπίδρασης οι οποίες αναγνωρίζουν επιλεκτικά ακετυλιωμένα κατάλοιπα λυσίνης. Οι μονάδες αυτές βρίσκονται σε διάφορες πρωτεΐνες που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην οργάνωση της χρωματίνης και την ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, μη φυσιολογικά επίπεδα ακετυλίωσης των ιστονών έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, ιδίως του καρκίνου. Η πρόσφατη ανακάλυψη ισχυρών αναστολέων για την BET οικογένεια πρωτεϊνών, που περιέχουν bromodomains, έχει προκαλέσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον σε διάφορους θεραπευτικούς τομείς, ιδιαίτερα στην ογκολογία, όπου οι BET πρωτεΐνες ρυθμίζουν την έκφραση βασικών ογκογονιδίων και αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών. Ως αποτέλεσμα, η στόχευση των ΒΕΤ πρωτεϊνών με μικρές ετεροκυκλικές ενώσεις φαίνεται να είναι μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την θεραπεία του καρκίνου και άλλων σχετιζόμενων ασθενειών. Μία μεγάλη ποικιλία BET αναστολέων έχουν συντεθεί και χρησιμοποιούνται σήμερα σε προχωρημένα στάδια κλινικών δοκιμών. Η παρούσα μελέτη, εστιάζει στον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών. Τα νέα μόρια που συντέθηκαν φέρουν πυρρολοαζεπινονικό σκελετό και μπορούν να αποτελέσουν δομικούς λίθους για την μελλοντική σύνθεση νέων πολύπλοκότερων ενώσεων. Ο σχεδιασμός των νέων ενώσεων στηρίχθηκε στα δομικά χαρακτηριστικά γνωστών αναστολέων. Η πλειονότητα των BET αναστολέων φέρουν ένα θειενο-, βενζοδιαζεπινικό ή τριαζεπινικό σκελετό. Με βάση αυτά τα δεδομένα, επικεντρωθήκαμε στην σύνθεση νέων πυρρολοαζεπινονικών αναλόγων με σκοπό την ανακάλυψη νέων ενώσεων με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι BET πρωτεϊνών. Η βιολογική αποτίμηση των νέων ενώσεων αναμένεται να αποσαφηνίσει τη δραστικότητα τους έναντι των BET πρωτεϊνών και θα καθορίσει το μελλοντικό σχεδιασμό νέων αναλόγων με βελτιωμένες ιδιότητες. Bromodomains (BRDs) are protein interaction modules that selectively recognize ε-N-acetylated lysine residues. BRDs are present in diverse proteins that play key functions in chromatin organization and regulation of gene transcription. For example, aberrant histone acetylation levels have been linked to the development of several diseases, such as cancer. Recently, the discovery of potent and highly specific BET bromodomain inhibitors has stimulated intensive research activity in diverse therapeutic areas, particularly in oncology, where BET proteins regulate the expression of key oncogenes and anti-apoptotic proteins Targeting BET proteins with small heterocycles seems to be a promising strategy for the treatment of cancer and other related diseases. A variety of BET inhibitors have been synthesised and are currently being used in advanced stages of clinical trials. The present study focuses on the design and synthesis of new pyrroloazepinone derivatives as potential BET inhibitors. The new derivatives bear a pyrroloazepinone scaffold and can be used as building blocks for the synthesis of new complex compounds. The design of new compounds was based on the structural features of known BET inhibitors. The majority of already known compounds contain a thieno-, benzodiazepine or triazepine core as part of their structure. Based on these data, we have focused on the generation of new pyrroloazepinone derivatives aiming at the discovery of new compounds with potential BET inhibitory activity. The biological evaluation of the newly synthesised compounds will unravel their activity against BET proteins and it will direct the future design of new optimized derivatives. 2018-02-15T10:43:52Z 2018-02-15T10:43:52Z 2017-02 Thesis http://hdl.handle.net/10889/11040 gr 12 application/pdf |
