| Summary: | Η ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των παρθενικών Τ βοηθητικών (Th) λεμφοκυττάρων σε διακριτούς λειτουργικούς υποπληθυσμούς είναι κρίσιμη για τη σωστή άμυνα και ανοσορύθμιση του οργανισμού. Οι υποπληθυσμοί αυτοί θεωρούνται ως διαφορετικές γενιές κυττάρων και καθορίζονται από την έκφραση συγκεκριμένων κυτταροκινών και μεταγραφικών παραγόντων. Όταν τα παρθενικά Th κύτταρα λάβουν το ερέθισμα για να ενεργοποιηθούν, μέσω του TCR υποδοχέα τους, διαφοροποιούνται σε διαιρούμενα Th0 προγονικά κύτταρα, πριν από τη περαιτέρω διαφοροποίηση τους σε κάποιον από τους υποπληθυσμούς Th κυττάρων τελεστών. Η πρώτη κυτταροκίνη που παράγεται κατά τη διαδικασία αυτή είναι η IL-2, η οποία είναι υπεύθυνη για τον πολλαπλασιασμό και τη κλωνική επέκταση των T κυττάρων.
Σκοπός της διατριβής αυτής είναι η μελέτη της ρύθμισης της έκφρασης της IL-2 στα Th λεμφοκύτταρα, μέσω της πρόσδεσης μεταγραφικών παραγόντων στον υποκινητή του γονιδίου της. Πιο συγκεκριμένα θα διερευνηθεί ο ρόλος του μεταγραφικού παράγοντα Ets-2 στη ρύθμιση της έκφρασης της IL-2 σε Th λεμφοκύτταρα, σε αντιπαραβολή με τους γνωστούς μεταγραφικούς παράγοντες NFAT και Foxp3, οι οποίοι έχουν την ίδια βάση πρόσδεσης στον υποκινητή της IL-2, καθώς και η συσχέτιση του με τη παθογένεση του αυτοάνοσου νοσήματος σκλήρυνση κατά πλάκας.
Δείξαμε ότι ο Ets-2 παρουσιάζει διαφορετικό μοτίβο έκφρασης τόσο ανάμεσα στα διαφορετικά επίπεδα ενεργοποίησης στους Th υποπληθυσμούς και στα ανθρώπινα λεμφοειδή όργανα, όσο και με τους NFAT και Foxp3. Στα παρθενικά Th κύτταρα υγιών δοτών, τα επίπεδα έκφρασης του mRNA και της πρωτεΐνης Ets-2 καθώς και η ικανότητα πρόσδεσης στο ARRE-2 στοιχείο μειώνονται μετά την διέγερση των κυττάρων, ακολουθούμενα από αντίστροφη έκφραση της IL-2. Η ικανότητα πρόσδεσης του Ets-2 στην ARRE-2 αλληλουχία του υποκινητή της IL-2 είναι πιο ισχυρή στα παρθενικά Th κύτταρα συγκρινόμενη με τα ενεργοποιημένα ή μνημονικά Th κύτταρα.
Αντίθετα στους ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας τα επίπεδα έκφρασης του Ets-2 ήταν χαμηλά και στα παρθενικά και στα μνημονικά Τ βοηθητικά κύτταρα αλλά φαίνεται ότι αυξάνεται στα Τ ρυθμιστικά. Από την άλλη τα κύτταρα αυτά, παρουσίαζουν σημαντικά αυξημένη έκφραση IL-2 σε σχέση με τα αντίστοιχα υγιών δοτών. Δείχθηκε επίσης ότι ο Ets-2 δεν προσδένεται στην ARRE-2 αλληλουχία του υποκινητή του γονιδίου της IL-2 στα κύτταρα των ασθενών. Παράλληλα, ο μεταγραφικός παράγοντας Foxp3 εμφανίζεται μειωμένος στα Τ ρυθμιστικά κύτταρα των ασθενών σε σχέση με αυτά των υγιών δοτών.
Επομένως προτείνουμε ότι η έκφραση του Ets-2 και η πρόσδεση του στο ARRE-2 στοιχείο του υποκινητή του γονιδίου της IL-2 αποτελεί μέρος μιας αυστηρά ρυθμιζόμενης διαδικασίας που έχει σαν τελικό αποτέλεσμα την μετάβαση των παρθενικών Th λεμφοκυττάρων σε Th0 κύτταρα μετά από αντιγονική διέγερσή τους. Η χαμηλή έκφραση και δυσλειτουργία των μεταγραφικών παραγόντων Ets-2 και FoxP3, στα Th κύτταρα ασθενών με MS, ίσως είναι η κύρια αιτία για την αύξηση των παθολογικών Th κλώνων στους ασθενείς αυτούς.
|
|---|
