Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης
Η βραδυκινίνη είναι ένα εννιαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) που προκαλεί αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και διαστολή των αγγείων με αποτέλεσμα να προκαλεί την πτώση της πίεσης του αίματος. Επίσης συμμετέχει στο έλεγχο της προσρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, των μηχανισμών...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2018
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/11192 |
| id |
nemertes-10889-11192 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Βραδυκινίνη Ινσουλίνη Υποδοχείς B2R Αγωνιστές Κινολίνη Αρωματική πυρηνόφιλη υποκατάσταση Bradykinin Mitsunobu reaction B2R receptors Agonists Quinoline Aromatic nucleophilic substitution Buchwald-Hartwig reaction Insulin uptake 615.711 |
| spellingShingle |
Βραδυκινίνη Ινσουλίνη Υποδοχείς B2R Αγωνιστές Κινολίνη Αρωματική πυρηνόφιλη υποκατάσταση Bradykinin Mitsunobu reaction B2R receptors Agonists Quinoline Aromatic nucleophilic substitution Buchwald-Hartwig reaction Insulin uptake 615.711 Αφράτης, Κωνσταντίνος Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| description |
Η βραδυκινίνη είναι ένα εννιαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) που προκαλεί αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και διαστολή των αγγείων με αποτέλεσμα να προκαλεί την πτώση της πίεσης του αίματος. Επίσης συμμετέχει στο έλεγχο της προσρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, των μηχανισμών του πόνου και σε αρκετές άλλες λειτουργίες. Η βραδυκινίνη προσδένεται σε δύο υποδοχείς, τον Β1R και τον Β2R αντίστοιχα. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναγνωριστεί και σχεδιαστεί αγωνιστές και ανταγωνιστές των υποδοχέων αυτών της βραδυκινίνης και βιολογικές δοκιμές σε πειραματόζωα ανέδειξαν ότι μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για διάφορες λειτουργίες. Συγκεκριμένα, οι αγωνιστές του Β2R υποδοχέα, με τους οποίους θα ασχοληθούμε, έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμοι για την ανακούφιση καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως η υπέρταση, αλλά και στον έλεγχο του μηχανισμών της ινσουλίνης. Παρόλα αυτά η βιβλιογραφία αγωνιστών της βραδυκινίνης δεν επεκτείνεται αρκετά. Έτσι, βασικός στόχος είναι η σύνθεση νέων μη πεπτιδικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2R, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά και αγωνιστικά, και ενδεχομένως να είναι χρήσιμοι για τη διαχείρηση διαβητικών διαταραχών μιμούμενοι της ευεργετικές ιδιότητες της βραδυκινίνης στον έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα. Στη παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκε μετά από μελέτη με βελτιωμένη και επαναλήψιμη σύνθεση ο αγωνιστής FR-190997 της Fujisawa Pharmaceuticals Co. ως βέλτιστη ένωση αναφοράς και πραγματοποιήθηκε διερεύνηση για τη σύνθεση μίας μικρής βιβλιοθήκης παρόμοιων μορίων. Ακολουθήθηκε συγκλίνουσα σύνθεση με ελάττωση σταδίων και καθαρισμών και χρησιμοποιήθηκαν πρωτοποριακές αντιδράσείς όπως Buchwald-Hartwig και Mitsunobu |
| author2 |
Ράσσιας, Γεράσιμος |
| author_facet |
Ράσσιας, Γεράσιμος Αφράτης, Κωνσταντίνος |
| format |
Thesis |
| author |
Αφράτης, Κωνσταντίνος |
| author_sort |
Αφράτης, Κωνσταντίνος |
| title |
Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| title_short |
Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| title_full |
Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| title_fullStr |
Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| title_full_unstemmed |
Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης |
| title_sort |
σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα β2 της βραδυκινίνης |
| publishDate |
2018 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/11192 |
| work_keys_str_mv |
AT aphratēskōnstantinos synthesēmēpeptidikōneklektikōnagōnistōntouypodocheab2tēsbradykininēs AT aphratēskōnstantinos synthesisofnonpeptideselectiveagonistsoftheb2rreceptorofbradykinin |
| _version_ |
1771297158429933568 |
| spelling |
nemertes-10889-111922022-09-05T05:37:40Z Σύνθεση μη πεπτιδικών εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2 της βραδυκινίνης Synthesis of non peptide selective agonists of the B2R receptor of bradykinin Αφράτης, Κωνσταντίνος Ράσσιας, Γεράσιμος Παπαϊωάννου, Διονύσιος Καραμάνος, Νικόλαος Afratis, Konstantinos Βραδυκινίνη Ινσουλίνη Υποδοχείς B2R Αγωνιστές Κινολίνη Αρωματική πυρηνόφιλη υποκατάσταση Bradykinin Mitsunobu reaction B2R receptors Agonists Quinoline Aromatic nucleophilic substitution Buchwald-Hartwig reaction Insulin uptake 615.711 Η βραδυκινίνη είναι ένα εννιαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) που προκαλεί αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και διαστολή των αγγείων με αποτέλεσμα να προκαλεί την πτώση της πίεσης του αίματος. Επίσης συμμετέχει στο έλεγχο της προσρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, των μηχανισμών του πόνου και σε αρκετές άλλες λειτουργίες. Η βραδυκινίνη προσδένεται σε δύο υποδοχείς, τον Β1R και τον Β2R αντίστοιχα. Τα τελευταία χρόνια έχουν αναγνωριστεί και σχεδιαστεί αγωνιστές και ανταγωνιστές των υποδοχέων αυτών της βραδυκινίνης και βιολογικές δοκιμές σε πειραματόζωα ανέδειξαν ότι μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων για διάφορες λειτουργίες. Συγκεκριμένα, οι αγωνιστές του Β2R υποδοχέα, με τους οποίους θα ασχοληθούμε, έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμοι για την ανακούφιση καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως η υπέρταση, αλλά και στον έλεγχο του μηχανισμών της ινσουλίνης. Παρόλα αυτά η βιβλιογραφία αγωνιστών της βραδυκινίνης δεν επεκτείνεται αρκετά. Έτσι, βασικός στόχος είναι η σύνθεση νέων μη πεπτιδικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2R, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά και αγωνιστικά, και ενδεχομένως να είναι χρήσιμοι για τη διαχείρηση διαβητικών διαταραχών μιμούμενοι της ευεργετικές ιδιότητες της βραδυκινίνης στον έλεγχο των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα. Στη παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκε μετά από μελέτη με βελτιωμένη και επαναλήψιμη σύνθεση ο αγωνιστής FR-190997 της Fujisawa Pharmaceuticals Co. ως βέλτιστη ένωση αναφοράς και πραγματοποιήθηκε διερεύνηση για τη σύνθεση μίας μικρής βιβλιοθήκης παρόμοιων μορίων. Ακολουθήθηκε συγκλίνουσα σύνθεση με ελάττωση σταδίων και καθαρισμών και χρησιμοποιήθηκαν πρωτοποριακές αντιδράσείς όπως Buchwald-Hartwig και Mitsunobu Bradykinin is a nine-peptide (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) that is believed through clinical studies to play important roles in a variety of inflammatory diseases, vasodilation, glucose uptake regulationsand many other deceases. BK expresses its biological activities through binding with two receptors B1R and B2R. Most of certain beneficial effects of BK, are mediated by B2 receptors. Therefore, the development of specific B2 receptor agonists and antagonists has been of great importance for investigating the pathophysiological roles of BK. The last ten years have been identified and designed agonists and antagonists for BK receptors and clinical trials have revealed their potential for developing novel classes of therapeutic drugs. Specifically, Β2R receptors which are in our researching interest, have been shown to be usefull in the treatment of cardiovascular disorders, such as hypertension and also, in the regulation of insulin mechanisms. However, the research in non-peptide B2R agonists design and synthesis hasn’t been enough expanded. Our purpose is the synthesis of a small library of new non-peptide B2R agonists, that would bind strongly and selectively to Β2R receptors and will be tested on the glucose uptake for potential regulations of diabetic disorders. In this master thesis took place the synthesis of the Β2R agonist of bradykinin FR-190997. This particular agonist belongs to a small scaffold series of agonists Β2R, developed by Fujisawa Pharmaceuticals Co. FR-190997 has the best agonistic and binding activity for the B2R and it will be used as a standard for the biological tests. We developed a convergent reapeatable synthesis with less steps that allows the synthesis of a small library of new analogues, using a varation of modern reactions such as Buchwald-Hartwig etherification and Mitsunobu coupling 2018-04-12T08:35:09Z 2018-04-12T08:35:09Z 2015-12 Thesis http://hdl.handle.net/10889/11192 gr 12 application/pdf |
