| Περίληψη: | Η λεπτομερής μελέτη του τούνελ εξόδου των πεπτιδικών αλυσίδων στο ριβόσωμα, έχει οδηγήσει τα τελευταία χρόνια στην συσσώρευση πολλών δεδομένων, τα οποία δίνουν μια σαφή εικόνα της λειτουργικής σπουδαιότητας της περιοχής αυτής του ριβοσώματος. Οι μελέτες αυτές, έχουν συμβάλει καθοριστικά στη διερεύνηση του μηχανισμού δράσης των μακρολιδίων, μιας μεγάλης κατηγορίας αντιβιοτικών με ευρεία θεραπευτική εφαρμογή, τα οποία προσδένονται στην είσοδο του τούνελ. Παρόλο που σήμερα, με τη βοήθεια και της κρυσταλλογραφίας, γνωρίζουμε επακριβώς τη θέση πρόσδεσης των περισσότερων μακρολιδίων αλλά και την αλληλεπιδρασή τους με άλλα αντιβιοτικά του κέντρου της πεπτιδυλοτρασφεράσης, υπάρχει αδυναμία εξήγησης ή κατανόησης της αλληλεπίδρασης ερυθρομυκίνης και χλωραμφενικόλης. Το ένα αντιβιοτικό παρεμποδίζει την πρόσδεση του άλλου κι ενώ οι αυξανόμενες συγκεντρώσεις της ερυθρομυκίνης εκτοπίζουν την προσδεδεμένη στα ριβοσώματα χλωραμφενικόλη με σαφή συναγωνιστικό τρόπο, η χλωραμφενικόλη δεν είναι σε θέση να εκτοπίσει την δεσμευμένη ερυθρομυκίνη, ακόμη και σε υψηλές συγκεντρώσεις.
Τα διαθέσιμα μέχρι σήμερα κρυσταλλογραφικά δεδομένα υψηλής ανάλυσης από τα ριβοσωματικά σύμπλοκα με τα αντιβιοτικά, υποστηρίζουν την ευρέως αποδεκτή άποψη ότι υπάρχουν δυο ανεξάρτητες θέσεις δέσμευσης, η μία στην θέση Α του κέντρου πεπτιδυλοτρανσφεράσης για τη χλωραμφενικόλη, και η άλλη κοντά στην είσοδο του τούνελ εξόδου του ριβοσώματος, για την ερυθρομυκίνη. Σύμφωνα με τα παραπάνω δεδομένα, δεν υπάρχει αλληλεπικαλυπτόμενη περιοχή στις θέσεις δέσμευσης, επομένως δεν υπάρχει τρόπος να εξηγηθεί η αδυναμία ταυτόχρονης πρόσδεσης και των δυο αντιβιοτικών.
Σε αυτή την εργασία, με βάση λειτουργικές μελέτες και νέα κρυσταλλογραφικά δεδομένα, προσπαθήσαμε να ρίξουμε φως στην παραπάνω αλληλεπίδραση ερυθρομυκίνης/χλωραμφαινικόλης. Σύμφωνα με τα νέα δεδομένα της κρυσταλλογραφικής ανάλυσης και σε αντίθεση με τα προηγούμενα, υπάρχει στερεοχημική παρεμπόδιση μεταξύ των δύο δεσμευμένων αντιβιοτικών, που εξηγεί γιατί δεν μπορούν να βρίσκονται ταυτόχρονα προσδεδεμένα στο ίδιο ριβόσωμα. Επιπλέον, οι λειτουργικές μελέτες έδειξαν ότι η διαθέσιμη συγκέντρωση της ελεύθερης χλωραμφενικόλης, όταν η ερυθρομυκίνη είναι ήδη προσδεδεμένη στο ριβόσωμα, μειώνεται δραματικά, λόγω παρεμπόδισης της διέλευσης του τούνελ εξόδου από την ερυθρομυκίνη. Συνεπώς, η ερυθρομυκίνη εκτός από αλλοστερικός τροποποιητής, δρα και ως φυσικό εμπόδιο της ελεύθερης διέλευσης του τούνελ εξόδου του ριβοσώματος.
|
|---|
