Συνεργιστική δράση των μεταβοτροπικών (mGlu5) και NMDA υποδοχέων στη φωσφορυλίωση της NR2B (Tyr1472) και GluR1 (Ser831) υπομονάδας των NMDA και AMPA υποδοχέων αντίστοιχα στον ιππόκαμπο και προμετωπιαίο φλοιό επίμυων

• Κύριος συγγραφέας: Δήμου, Ελένη
• Άλλοι συγγραφείς: Αγγελάτου, Φεβρωνία
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2018
• Θέματα: Γλουταμινικό οξύ; Ντοπαμίνη; Ιππόκαμπος επίμυος; Glutamic acid; Dopamine; Prefrontal cortex; 573.864

Το γλουταμινικό οξύ και η ντοπαμίνη αποτελούν βασικούς νευροδιαβιβαστές στο κεντρικό νευρικό σύστημα των θηλαστικών και ο ρόλος τους έγκειται στη ρύθμιση της γνωστική λειτουργίας, σε διαδικασίες μάθησης και μνήμης ενώ έχουν ενοχοποιηθεί και για διαταραχές όπως η σχιζοφρένεια. Οι δράσεις του γλουταμινικού οξέος ασκούνται μέσω δύο ομάδων υποδοχέων, των ιοντοτρόπων και των μεταβολοτροπικών υποδοχέων. Οι mGlu5 υποδοχείς του γλουταμινικού οξέος, είναι οι πλέον άφθονοι μεταβολοτροπικοί υποδοχείς του Group I μεταβολοτροπικών υποδοχέων στον ιππόκαμπο όπου διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στις γνωστικές λειτουργίες. Βιβλιογραφικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση των mGluR5 υποδοχέων ενισχύει τα NMDA-εξαρτώμενα ρεύματα στον ιππόκαμπο. Η ντοπαμίνη ασκεί τη δράση της μέσω των υποδοχέων ντοπαμίνης, με τους D1 υποδοχείς να εκφράζονται στην περιοχή CA1 του ιππόκαμπου και να παίζουν ρόλο στην πλαστικότητα και τη μνήμη. Από πειράματα του εργαστηρίου μας ήταν ήδη γνωστό ότι η διέγερση των mGlu5 υποδοχέων όσο και η συνεργιστική αλληλεπίδραση mGluR5/NMDAR είναι ικανή να αυξήσει τα επίπεδα φωσφορυλίωσης της Tyr1472 της NR2B υπομονάδας των NMDA, στον ιππόκαμπο, ενισχύοντας τις NMDA επαγόμενες αποκρίσεις (Sarantis et al. 2015). Προκειμένου να διερευνήσουμε εάν η mGluR5-επαγόμενη φωσφορυλίωση της Tyr1472 εξαρτάται από τη δράση των NMDA υποδοχέων, προγραμματίσαμε in vitro πειράματα όπου αναστείλαμε τους τελευταίους. Στη συνέχεια, διερευνήσαμε σε τομές ιπποκάμπου in vitro, εάν η παραπάνω επαγωγή βρίσκεται υπό τον αδειοδοτικό ρόλο των Α2Α υποδοχέων αδενοσίνης στον ιππόκαμπο καθώς υπάρχουν δεδομένα από το ραβδωτό σώμα που αναδεικνύουν την αλληλεπίδραση Α2Α και mGlu5 υποδοχέων μέσω ετεροδιμερών συμπλόκων. Επόμενος στόχος ήταν να δούμε εάν θα υπάρξει επαγωγή φωσφορυλίωσης της Tyr1472 με την διέγερση των mGlu5 όσο και με τη συνδιέγερση mGluR5/NMDAR στον προμετωπιαίο φλοιό, μιας περιοχής κλειδί για την ενεργό μνήμη. Καθώς το LTP και LTD διαμεσολαβούνται από τη ρύθμιση των AMPA υποδοχέων και συγκεκριμένα κυρίως της GluR1 υπομονάδας τους, θελήσαμε να διερευνήσουμε in vitro εάν η συνενεργοποίηση mGlu5/NMDA υποδοχέων καθώς και η δράση των mGluR5 μεμονωμένα θα μπορούσε να αυξήσει τα επίπεδα της φωσφορυλίωσης της Ser831 της GluR1 υπομονάδας των AMPA σε ιππόκαμπο και προμετωπιαίο φλοιό. Τέλος, με δεδομένα από τη βιβλιογραφία ότι η αύξηση των επιπέδων της φωσφορυλίωσης της Tyr1472 της NR2B υπομονάδας των NMDA μπορεί να προέρθει και από την δράση των D1 υποδοχέων, οργανώσαμε in vitro πειράματα για να τα επαναλάβουμε. Επόμενος στόχος μας ήταν να δούμε την πιθανή επίδραση των Α2Α υποδοχέων επί των D1 που επάγουν τη φωσφορυλίωση αυτή. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι στον προμετωπιαίο φλοιό η φωσφορυλίωση της Tyr1472 της NR2B υπομονάδας των NMDA υποδοχέων δεν επάγεται με την ενεργοποίηση των mGlu5 ούτε με τη συνεργιστική δράση των mGlu5 και ΝΜDA υποδοχέων του γλουταμινικού οξέος σε αντίθεση με τον ιππόκαμπο. Το αντίστροφο συμβαίνει με τα επίπεδα φωσφορυλίωσης της GluR1 υπομονάδας (Ser831) των AMPA υποδοχέων που αυξάνονται στατιστικώς σημαντικά με τη δράση των mGlu5 όσο και με τη συνεργιστική δράση των mGlu5 και ΝΜDA υποδοχέων του γλουταμινικού οξέος στον προμετωπιαίο φλοιό, αλλά όχι στον ιππόκαμπο επίμυος. Όσον αφορά τον ιππόκαμπο oι Α2Α υποδοχείς αδενοσίνης ασκούν αδειοδοτικό ρόλο στην mGluR5 επαγόμενη φωσφορυλίωση της Tyr1472 της NR2B υπομονάδας των NMDA υποδοχέων στον ιππόκαμπο, επαγωγή η οποία δεν εξαρτάται από τη δράση των NMDA υποδοχέων. Τέλος τα αποτελέσματά μας αναδεικνύουν ότι η ενεργοποίηση των Α2Α υποδοχέων αδενοσίνης δεν επηρεάζει άμεσα τη φωσφορυλίωση των υπομονάδων του NMDA υποδοχέα, αλλά δρα αδειοδοτικά στην ικανότητα των mGluR5 αλλά και των D1 υποδοχέων να ρυθμίζουν τη λειτουργία των NMDA υποδοχέων μέσω της φωσφορυλίωσης του καταλοίπου της Tyr1472 της NR2B υπομονάδας των NMDA υποδοχέων στον ιππόκαμπο.