Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα
Παρ’ όλο που ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, ο ρόλος των υπεύθυνων κινασών-ενεργοποιητών του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητες. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη γαι την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2018
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/11490 |
| id |
nemertes-10889-11490 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nemertes-10889-114902022-09-05T06:58:21Z Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα The role of epithelial nuclear factor kappaB in chemical and genetic carcinogenesis Βρέκα, Μαλαματή Σταθόπουλος, Γεώργιος Σταθόπουλος, Γεώργιος Παπαδάκη-Πέτρου, Ελένη Καρδαμάκης, Δημήτριος Αγγελάτου, Φεβρωνία Κωστόπουλος, Γεώργιος Λυγερού, Ζωή Ταραβήρας, Σταύρος Vreka, Malamati Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κινάσες Ουρεθάνη Ογκογονίδιο KRAS Lung adenocarcinoma Kinases Urethane KRAS oncogene 616.994 240 42 Παρ’ όλο που ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, ο ρόλος των υπεύθυνων κινασών-ενεργοποιητών του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητες. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη γαι την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέσω άμεσης αναπνευστικής επιθηλιακής έκφρασης ογκογόνου KRASG12D. . Για το σκοπό αυτό, ιχνηλατήσαμε την ενεργότητα του NF-κΒ στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια γενετικά επαγόμενης καρκινογένεσης και βρήκαμε δύο διακριτές πρώιμες και όψιμες φάσεις ενεργοποίησής του, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πυρηνική μετατόπιση της IKKα στα καρκινικά κύτταρα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε ποντικούς υπό συνθήκες ανεπαρκείς στα γονίδια των IKKα και ΙΚΚβ για να ανακαλύψουμε πως η IKKα είναι πιο σημαντική ακόμη και από την IKKβ για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος. Τέλος δείχνουμε πως η θεραπευτική στόχευση της IKKα με χρήση δυαδικού αναστολέα IKK παρέχει υψηλότερου βαθμού προστασία έναντι της ανάπτυξης KRAS-μεταλλαγμένου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε σύγκριση με ειδικό αναστολέα της IKKβ. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν την IKKα σημαντικό θεραπευτικό στόχο έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις του KRAS και παρέχουν πρωταρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν μελλοντική στόχευση της εξάρτησης KRAS-IKKα ενάντια σε αυτή την επάρατη νόσο. Although oncogenic activation of NF-κΒ has been identified in various tumors, the NF-κΒ-activating kinases (IKKs) responsible for this are elusive. Here we report an actionable requirement for IKKα in KRAS-mutant lung adenocarcinomas induced by the carcinogen urethane and by respiratory epithelial expression of oncogenic KRASG12D. For this, we mapped NF-κΒ activation in the lungs during chemical and genetic adenocarcinoma development and found two distinct early and late activation phases, which were characterized by nuclear translocation of RelB, ΙκΒβ, and /or IKKα in tumor-initiated cells. We further used conditional IKKα and ΙΚΚβ-deleted mice to identify that IKKα is a cardinal tumor promoter in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. We also co-expressed IKKα or ΙΚΚβ with wild-type or mutant KRAS in benign cells, and show that IKKα cooperates with mutant KRAS for tumor induction. Finally, we show that IKKα is highly expressed in human lung adenocarcinomas, and that a dual IKKα/β inhibitor delivers superior effects against KRAS-mutant lung adenocarcinoma compared with a specific IKKβ inhibitor. These results position IKKα as a target against KRAS-mutant lung adenocarcinoma and provide proof-of-principle data for future targeting of KRAS-IKKα addiction in the disease. 2018-08-01T11:01:02Z 2018-08-01T11:01:02Z 2017-04-27 Thesis http://hdl.handle.net/10889/11490 gr Η ΒΚΠ διαθέτει αντίτυπο της διατριβής σε έντυπη μορφή στο βιβλιοστάσιο διδακτορικών διατριβών που βρίσκεται στο ισόγειο του κτιρίου της. 12 application/pdf |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κινάσες Ουρεθάνη Ογκογονίδιο KRAS Lung adenocarcinoma Kinases Urethane KRAS oncogene 616.994 240 42 |
| spellingShingle |
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα Κινάσες Ουρεθάνη Ογκογονίδιο KRAS Lung adenocarcinoma Kinases Urethane KRAS oncogene 616.994 240 42 Βρέκα, Μαλαματή Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| description |
Παρ’ όλο που ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, ο ρόλος των υπεύθυνων κινασών-ενεργοποιητών του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητες. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη γαι την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέσω άμεσης αναπνευστικής επιθηλιακής έκφρασης ογκογόνου KRASG12D. . Για το σκοπό αυτό, ιχνηλατήσαμε την ενεργότητα του NF-κΒ στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια γενετικά επαγόμενης καρκινογένεσης και βρήκαμε δύο διακριτές πρώιμες και όψιμες φάσεις ενεργοποίησής του, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πυρηνική μετατόπιση της IKKα στα καρκινικά κύτταρα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε ποντικούς υπό συνθήκες ανεπαρκείς στα γονίδια των IKKα και ΙΚΚβ για να ανακαλύψουμε πως η IKKα είναι πιο σημαντική ακόμη και από την IKKβ για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος. Τέλος δείχνουμε πως η θεραπευτική στόχευση της IKKα με χρήση δυαδικού αναστολέα IKK παρέχει υψηλότερου βαθμού προστασία έναντι της ανάπτυξης KRAS-μεταλλαγμένου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε σύγκριση με ειδικό αναστολέα της IKKβ. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν την IKKα σημαντικό θεραπευτικό στόχο έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις του KRAS και παρέχουν πρωταρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν μελλοντική στόχευση της εξάρτησης KRAS-IKKα ενάντια σε αυτή την επάρατη νόσο. |
| author2 |
Σταθόπουλος, Γεώργιος |
| author_facet |
Σταθόπουλος, Γεώργιος Βρέκα, Μαλαματή |
| format |
Thesis |
| author |
Βρέκα, Μαλαματή |
| author_sort |
Βρέκα, Μαλαματή |
| title |
Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| title_short |
Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| title_full |
Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| title_fullStr |
Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| title_full_unstemmed |
Ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κΒ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| title_sort |
ο ρόλος του επιθηλιακού πυρηνικού παράγοντα -κβ στη χημική και γενετική καρκινογένεση πνεύμονα |
| publishDate |
2018 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/11490 |
| work_keys_str_mv |
AT brekamalamatē orolostouepithēliakoupyrēnikouparagontakbstēchēmikēkaigenetikēkarkinogenesēpneumona AT brekamalamatē theroleofepithelialnuclearfactorkappabinchemicalandgeneticcarcinogenesis |
| _version_ |
1771297181179838464 |
