| Περίληψη: | Το κακόηθες υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα (ΚΥΜ) είναι ένα ιδιαίτερα επιθετικό νεόπλασμα, που προσβάλλει περίπου 10.000 άτομα ανά έτος παγκοσμίως. Από τις κύριες αιτιολογίες του όγκου είναι η επίδραση ινών αμιάντου στα μεσοθηλιακά κύτταρα, ενώ συνήθως συνοδεύεται από κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή (ΚΥΣ). Το ΚΥΜ υποδιαιρείται σε τρεις κύριους ιστολογικούς υπότυπους: το επιθηλιακό, το σαρκωματώδες και το διφασικό ή μεικτό, που περιέχει τόσο επιθηλιακές όσο και σαρκωματώδεις περιοχές, με τον σαρκωματώδη τύπο να αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα για τον ασθενή.
Το μεσοθηλίωμα παρουσιάζει ένα συνδυασμό μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων αυτών της απώλειας λειτουργίας ογκοκατασταλτικών γονιδίων όπως τα BAP1, NF2, CDKN2A, και TP53, καθώς και σποραδικών μεταλλάξεων ογκογονιδίων, όπως του KRAS και άλλων μεταλλάξεων της σηματοδοτικής οδού RAS. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία της νόσου και οι ασθενείς παρουσιάζουν κακή ποιότητα ζωής, με μέση επιβίωση 9-12 μήνες.
Όλα αυτά οδηγούν στο συμπέρασμα ότι χρειάζονται επειγόντως κατάλληλα προ-κλινικά μοντέλα ΚΥΜ και νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Για το σκοπό αυτό, έχουν δημιουργηθεί καρκινικές κυτταρικές σειρές ΚΥΜ από ανθρώπους και ποντικούς μέσω έκθεσης σε ίνες αμιάντου και ανάπτυξη υπό προϋποθέσεων διαγονιδιακών μοντέλων ποντικού που βασίζονται στη συνδυασμένη αδρανοποίηση των Nf2, Trp53 και Cdkn2A γονιδίων. Αυτά τα μοντέλα είναι απαιτητικά καθώς χρειάζονται ταυτόχρονη ομοζυγωτική ή ετεροζυγωτική αδρανοποίηση 2 ή 3 γονιδίων, έχουν περίοδο επώασης μεγαλύτερη των 6 μηνών και προκαλούν ΚΥΜ χωρίς δημιουργία ΚΥΣ.
Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αναπτυχθούν νέα μοντέλα ποντικών του όγκου και να προσδιοριστεί η σχέση των μεταλλάξεων του K-ras και της απαλοιφής του Τrp53 με τον τελικό παθολογικό φαινότυπο αυτού. Για να γίνει αυτό, διασταυρώθηκαν υπό προϋποθέσεις διαγονιδιακοί μύες που εκφράζουν το μεταλλαγμένο K-rasG12D (LSL.KRASG12D; K) και διαγραφή του Trp53 γονιδίου (Trp53f/f; Ρ) σε όλους τους πιθανούς συνδυασμούς και εν συνεχεία έγιναν ενδοϋπεζωκοτικές ή ενδοπεριτοναϊκές ενέσεις αδενοϊού-Cre. Δημιουργήθηκαν κυτταρικές σειρές ΚΥΜ που προήλθαν από τους διπλά διαγονιδιακούς ποντικούς ΚΡ (KrasG12D;Trp53f/f Mεσοθηλιώματα- ΚΡΜ1-3), οι οποίες μεταμοσχεύθηκαν στον υπεζωκότα ποντικών C57BL/6 φυσικού τύπου και δημιούργησαν ΚΥΜ με συσσώρευση ΚΥΣ.
Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η υπεζωκοτικά στοχευμένη K-rasG12D μετάλλαξη όταν συνδυάζεται με εξάλειψη του Trp53 προκαλεί επιθετικό μεσοθηλίωμα σαρκωματώδους τύπου, τόσο στην υπεζωκοτική όσο και στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Ομοίως με την ασθένεια στον άνθρωπο, τα μεσοθηλιώματα των ποντικών εκφράζουν καλρετινίνη, ποδοπλανίνη και οστεοποντίνη, αλλά όχι επιφανειοδραστική πρωτεΐνη C (SFTPC). Οι ΚΡΜ κυτταρικές σειρές υπερεκφράζουν δείκτες ανθρώπινου μεσοθηλιώματος, όπως τους Bapl, Cdkn2a , Msln, Spp1, Efemp1 και Wt1, ενώ το μεταγράφωμα του ανθρώπινου μεσοθηλιώματος ήταν ιδιαίτερα εμπλουτισμένο σε αυτές.
Συμπερασματικά, οι μεσοθηλιακές μεταλλάξεις του K-ras αλληλεπιδρούν με αυτές του Trp53 για να προκαλέσουν την ανάπτυξη μεσοθηλιώματος σε ποντικούς και να διαμορφώσουν την ιστολογία και το φαινότυπο της νόσου.
|
|---|
