Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome)
Στην παρούσα Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία μελετήθηκε ο πουρινεργικός υποδοχέας Ρ2Χ7, ο οποίος ενεργοποιείται παρουσία ΑΤΡ και μετατρέπεται σε έναν μη επιλεκτικό ιονοτροπικό δίαυλο κατιόντων. Τα τελευταία χρόνια, ο Ρ2Χ7 αποτελεί έναν σημαντικό θεραπευτικό στόχο για φλεγμονώδεις ασθένειες. Παρατετ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2018
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/11787 |
| id |
nemertes-10889-11787 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nemertes-10889-117872022-09-06T05:14:41Z Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) Implementation of computational tools for the design and discovery of P2X7 receptor inhibitors against the inflammasome activation Παπακώστας, Αλέξιος Τσέλιος, Θεόδωρος Papakostas, Alexios Τσέλιος, Θεόδωρος Ζουμπουλάκης, Παναγιώτης Κουφάκη, Μαρία Ρ2Χ7 υποδοχέας Φλεγμονόσωμα Φαρμακοφόρα μοντέλα 572.696 P2X7 receptor Inflammasome Pharmacophore model ATP Στην παρούσα Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία μελετήθηκε ο πουρινεργικός υποδοχέας Ρ2Χ7, ο οποίος ενεργοποιείται παρουσία ΑΤΡ και μετατρέπεται σε έναν μη επιλεκτικό ιονοτροπικό δίαυλο κατιόντων. Τα τελευταία χρόνια, ο Ρ2Χ7 αποτελεί έναν σημαντικό θεραπευτικό στόχο για φλεγμονώδεις ασθένειες. Παρατεταμένη ενεργοποίηση του Ρ2Χ7 υποδοχέα επάγει τον σχηματισμό φλεγμονοσωμάτων και κυρίως του NLRP3, ενός πρωτεϊνικού συμπλέγματος, το οποίο συμβάλλει στην παθογένεια χρόνιων και σπάνιων φλεγμονωδών ασθενειών. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, επιχειρήθηκε η ανακάλυψη πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hit compounds) εν δυνάμει ανταγωνιστών του P2X7 μέσα από τη χρήση εργαλείων υπολογιστικής χημείας και συγκεκριμένα εικονικής σάρωσης εμπορικά διαθέσιμων αλλά και εργαστηριακών βιβλιοθηκών ενώσεων βασισμένης σε φαρμακοφόρα μοντέλα και σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης. Για τις τελευταίες, δημιουργήθηκε στα πλαίσια της παρούσας εργασίας το μοντέλο του υποδοχέα ως τριμοριακό σύμπλοκο με τη βοήθεια προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής. Η μελέτη ανέδειξε 10 ενώσεις με δομικά χαρακτηριστικά φθορο υποκατεστημένων αρωματικών δακτυλίων. Οι ενώσεις αυτές φαίνεται να προσδένουν στον υποδοχέα στην πρώτη αλλοστερική θέση πρόσδεσης με αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αμινοξέων Phe88, Asn92, Phe95, Phe108, Tyr295 και Tyr298. In the present Master’s thesis it was studied the purinergic receptor P2X7, which is activated by ATP and it is converted to an inotropic ligand-gated non-selective cation channel. Recent studies indicate that P2X7 receptor is a potential target in common inflammatory diseases. Prolonged activation of the P2X7 receptor drives to the inflammasome formation, mainly of NLRP3, a protein complex which is associated with various chronic and rare inflammatory diseases. In the present study, it was attempted to identify new hit compounds, putative P2X7 antagonists through the use of computational chemistry tools, specifically virtual screening of commercially available and in-house chemical libraries, based on pharmacophore models. Molecular docking studies were also performed on a 3D model of the trimolecular complex of the receptor, generated for this thesis. This study, highlighted 10 compounds with structural features of fluoro substituted aromatic rings. These compounds appear to bind the receptor in the first allosteric binding site with interactions between the amino acids Phe88, Asn92, Phe95, Phe108, Tyr295 and Tyr298. 2018-12-03T08:43:28Z 2018-12-03T08:43:28Z 2017-11-08 Thesis http://hdl.handle.net/10889/11787 gr 12 application/pdf |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ρ2Χ7 υποδοχέας Φλεγμονόσωμα Φαρμακοφόρα μοντέλα 572.696 P2X7 receptor Inflammasome Pharmacophore model ATP |
| spellingShingle |
Ρ2Χ7 υποδοχέας Φλεγμονόσωμα Φαρμακοφόρα μοντέλα 572.696 P2X7 receptor Inflammasome Pharmacophore model ATP Παπακώστας, Αλέξιος Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| description |
Στην παρούσα Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία μελετήθηκε ο πουρινεργικός υποδοχέας Ρ2Χ7, ο οποίος ενεργοποιείται παρουσία ΑΤΡ και μετατρέπεται σε έναν μη επιλεκτικό ιονοτροπικό δίαυλο κατιόντων. Τα τελευταία χρόνια, ο Ρ2Χ7 αποτελεί έναν σημαντικό θεραπευτικό στόχο για φλεγμονώδεις ασθένειες. Παρατεταμένη ενεργοποίηση του Ρ2Χ7 υποδοχέα επάγει τον σχηματισμό φλεγμονοσωμάτων και κυρίως του NLRP3, ενός πρωτεϊνικού συμπλέγματος, το οποίο συμβάλλει στην παθογένεια χρόνιων και σπάνιων φλεγμονωδών ασθενειών. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, επιχειρήθηκε η ανακάλυψη πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hit compounds) εν δυνάμει ανταγωνιστών του P2X7 μέσα από τη χρήση εργαλείων υπολογιστικής χημείας και συγκεκριμένα εικονικής σάρωσης εμπορικά διαθέσιμων αλλά και εργαστηριακών βιβλιοθηκών ενώσεων βασισμένης σε φαρμακοφόρα μοντέλα και σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης. Για τις τελευταίες, δημιουργήθηκε στα πλαίσια της παρούσας εργασίας το μοντέλο του υποδοχέα ως τριμοριακό σύμπλοκο με τη βοήθεια προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής. Η μελέτη ανέδειξε 10 ενώσεις με δομικά χαρακτηριστικά φθορο υποκατεστημένων αρωματικών δακτυλίων. Οι ενώσεις αυτές φαίνεται να προσδένουν στον υποδοχέα στην πρώτη αλλοστερική θέση πρόσδεσης με αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αμινοξέων Phe88, Asn92, Phe95, Phe108, Tyr295 και Tyr298. |
| author2 |
Τσέλιος, Θεόδωρος |
| author_facet |
Τσέλιος, Θεόδωρος Παπακώστας, Αλέξιος |
| format |
Thesis |
| author |
Παπακώστας, Αλέξιος |
| author_sort |
Παπακώστας, Αλέξιος |
| title |
Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| title_short |
Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| title_full |
Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| title_fullStr |
Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| title_full_unstemmed |
Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| title_sort |
χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα ρ2χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome) |
| publishDate |
2018 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/11787 |
| work_keys_str_mv |
AT papakōstasalexios chrēsēypologistikōergaleiōngiatoschediasmoantagōnistōntouypodochear2ch7katatēsenergopoiēsēstouphlegmonosōmatosinflammasome AT papakōstasalexios implementationofcomputationaltoolsforthedesignanddiscoveryofp2x7receptorinhibitorsagainsttheinflammasomeactivation |
| _version_ |
1799945003771887616 |
