Μορφολογική μελέτη του μοριακού δικτύου των μεταγραφικών παραγόντων PPARγ, RXRα, NF-κΒ, του υποδοχέα EGFR, και του ενζύμου COX-2, κατά την καρκινογένεση, στο λαρυγγικό επιθήλιο και το μικροπεριβάλλον του

• Κύριος συγγραφέας: Κουρέλης, Κωνσταντίνος
• Άλλοι συγγραφείς: Σωτηροπούλου-Μπονίκου, Γεωργία
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2008
• Θέματα: Λάρυγγας; Καρκινογένεση; Μικροπεριβάλλον; Larynx; Carcinogenesis; Microenvironment; PPARγ; RXRα; NF-κB; EGFR; COX-2; 616.994 22

Τα καρκινώματα του λάρυγγα και του λαρυγγοφάρυγγα αποτελούν τη συχνότερη κακοήθη νεοπλασία Κεφαλής & Τραχήλου. Οι προκαρκινικές βλάβες είναι ενδιάμεσοι σταθμοί της καρκινογένεσης, που καταλήγει στον καρκίνο. Παράλληλα με την καρκινογένεση συμβαίνει ενεργοποίηση κυττάρων του υποεπιθηλιακού στρώματος. Η χημειοπρόληψη είναι απόπειρα φαρμακολογικής ανακοπής της καρκινογένεσης. Ο πυρηνικός υποδοχέας PPARγ καταλήγει σε διαφοροποίηση αρκετών κυττάρων. Ο RXRα ετεροδιμερίζεται με τον PPARγ και άλλους πυρηνικούς υποδοχείς. Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB ενισχύει την κυτταρική επιβίωση και φλεγμονή. Ο μεμβρανικός υποδοχέας EGFR κινητοποιεί μιτογόνες διαδικασίες. Η COX-2 συνθέτει προσταγλανδίνες. Κατά την παρούσα εργασία, μελετήθηκε με ανοσοϊστοχημεία σε τομές παραφίνης η έκφραση των πέντε μορίων στο φυσιολογικό λαρυγγικό επιθήλιο, προκαρκινικές βλάβες και καρκινώματα διαφόρων Grade, καθώς και το υποκείμενο στρώμα, σε ιστικά δείγματα λάρυγγα από 127 ασθενείς. Από τους PPARγ, NF-κB(υπομονάδα p65) και RXRα, που εμφάνισαν μεικτή υποκυττάρια εντόπιση, οι δύο πρώτοι αναγνωρίστηκαν κυρίως στο κυτταρόπλασμα και ο τρίτος στον πυρήνα. Οι EGFR και COX-2 παρουσίασαν μεμβρανική και κυτταροπλασματική ανοσοδραστικότητα αντίστοιχα. Η έκφραση του υποδοχέα PPARγ συσχετίστηκε θετικά με την καλή διαφοροποίηση των όγκων. Ο RXRα ελαττώθηκε κατά την καρκινογένεση. Τα επίπεδα των παραγόντων NF-κB, EGFR και COX-2 παρουσίασαν αύξηση στην καρκινογένεση. Η COX-2 συσχετίστηκε αρνητικά με το Grade των όγκων. Στις υπόλοιπες συσχετίσεις μελετήθηκε η συνέκφραση των παραγόντων σε κάθε ασθενή. Παρατηρήθηκε στο φυσιολογικό και προνεοπλασματικό επιθήλιο, θετική σχέση της COX-2 με τους υπόλοιπους παράγοντες. Επιβεβαιώθηκε η συνέργεια των PPARγ & RXRα, ως προς την πρόκληση διαφοροποίησης στα καρκινικά κύτταρα. Διαπιστώθηκε κατασταλτική επίδραση του PPARγ στην καρκινογόνο δράση του NF-κB. Αποκαλύφθηκε συνεργιστική δράση της COX-2 στην PPARγ-εξαρτώμενη διαφοροποίηση, οφειλόμενη πιθανόν σε προσφορά της 15d-PGJ2, από το ένζυμο στον πυρηνικό υποδοχέα. Κατά την εκτίμηση του μικροπεριβάλλοντος, αξιολογήθηκε η έκφραση σε συνάρτηση με την ύπαρξη καρκινώματος και το βαθμό διαφοροποίησής του. Οι μυοϊνοβλάστες που περιβάλλουν καρκινώματα (CAFs), παρουσιάζουν επαγωγή των RXRα, NF-κB και COX-2. Μάλιστα η υψηλή έκφραση COX-2 στους CAFs, συνδυάζεται με υψηλό Grade. Ενεργοποίηση στους CAFs, συνδέεται με υπερ-δραστήρια NF-κB σηματοδότηση στο καρκίνωμα. Ο NF-κB υπερεκφράζεται στα λεμφοκύτταρα που διηθούν τους όγκους (TILs). Επίσης τα μακροφάγα γύρω από νεοπλάσματα (TAMs), περιέχουν υψηλό PPARγ. Η χρήση αγωνιστών των PPARγ, RXRα, με παράλληλη αναστολή των NF-κB, EGFR και COX-2, θα είχε πιθανότατα ευνοϊκό αποτέλεσμα στην αναστροφή της λαρυγγικής καρκινογένεσης. Το χημειοπροληπτικό σχήμα, θα ήταν ωφέλιμο να τροποποιείται ύστερα από εξατομικευμένη αξιολόγηση του δικτύου των πέντε παραγόντων.