| Περίληψη: | Ο καρκίνος του πνεύμονα, αποτελεί τη συχνότερη αιτία θνητότητας από καρκίνο παγκοσμίως ενώ πλήθος μελετών συνδέουν την εμφάνιση του με το κάπνισμα. Διακρίνεται σε δύο κύριους τύπους, το μικροκυτταρικό (SCLC) και το μη μικροκυτταρικό (NSCLC). Tο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί μία από τις συχνότερες παθήσεις του πνεύμονα παγκοσμίως και επομένως σημαντικό πρόβλημα στον τομέα της δημόσιας υγείας, αφού αποτελεί το 50% του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και το 40% του όγκων που ανιχνεύονται σε καρκίνο του πνεύμονα συνολικά.
Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι ο χαρακτηρισμός των Trp53 μεταλλάξεων σε όγκους που έχουν προκληθεί από χημικά επαγώμενη καρκινογένεση και ο προσδιορισμός λειτουργίας τους.
Η ενεργοποίηση του ογκογονιδίου KRAS συνοδευόμενη από την απενεργοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου TP53 αποτελούν σημαντικούς παράγοντες στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα στον άνθρωπο και αντίστοιχα εντοπίζονται σε όγκους του πνεύμονα που επάγονται από την ουρεθάνη στα ποντίκια[1].Παρόλα αυτά, λίγα είναι γνωστά για το χρονικό και τη λειτουργία των TP53 μεταλλάξεων. Στην παρούσα εργασία, κύριος σκοπός ήταν η επαγωγή των Trp53 μεταλλάξεων στους ποντικούς από χημικά καρκινογόνα του καπνού και η αναγνώριση της λειτουργίας τους. Επίσης, Trp53f/f ποντικοί διασταυρώθηκαν με Lyz2.Cre, Sftpc.Cre και Scgb1a1.Cre FVB ποντικούς αντίστοιχα, και οι απόγονοι έλαβαν μονή δόση ουρεθάνης και οι όγκοι εξετάστηκαν μετά από έξι μήνες. Επιπλέον, καρκινικές κυτταρικές σειρές παρουσία ή ελλείψει του Trp53 ελέγχθηκαν για τυχόν μπορφολογικές διαφορές τους κατά την κυττατική διαίρεση καθώς και όσον αφορά το φαινόμενο της EMT και της μετάστασης. Τελικός σκοπός να διευκρινισθεί ο ρόλος του παραπάνω γονιδίου όσον αφορά τις ανωτέρω διαδικασίες.
To 62.5% των ποντικών FvB, 44.7% των ποντικών BALB/c και 0% των όγκων των ποντικών C57BL/6 ανιχνεύθηκαν με ετεροζυγωτική ή ομοζυγωτική απώλεια του Trp53. Ποντικοί με γονότυπο Trp53f/wt;Lyz2.Cre και Trp53f/f;Sftpc.Cre εμφανίζουν αυξημένο αριθμό και διάμετρο αντίστοιχα των όγκων που επάγονται από ουρεθάνη, συγκριτικά με τα υπόλοιπα μοντέλα ποντικών (ANOVA P=0.001). Κλείνοντας, παρατηρήθηκε ότι στα καρκινικά κύτταρα Trp53f/f+pCAG.Luc (CULA) με έλλειψη Trp53 εμφάνισαν ανωμαλίες στη μιτωτική άτρακτο και στη μορφολογία του πυρήνα τους αλλά και σημαντικά στατιστική διαφορά στη μέθοδο επούλωσης in vitro και υποδόρια έγχυση των κυττάρων σε C57BL/6 μύες in vivo.
Συμπερασματικά, η απώλεια του Trp53 προάγει όχι μόνο την εγκαθίδρυση, αλλά και την αύξηση του όγκου. Ο ρόλος του Trp53 κατά την ογκογένεση φαίνεται να περιορίζεται στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ που εκφράζουν τη Lyz2 και την επιφανειοδραστική πρωτεΐνη C (Sftpc) και εμφανίζουν αναγεννητικές ιδιότητες. Eπιπλέον, η έλλειψη του γονιδίου φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην κυτταρική μετανάστευση ή τη μετάσταση.
|
|---|
