| Περίληψη: | Οι Κωνοτοξίνες είναι μικρά νευροτοξικά πεπτίδια (10 έως 30 υπολείμματα αμινοξέων) που τυπικά έχουν έναν ή περισσότερους δισουλφιδικούς δεσμούς και προέρχονται από το δηλητήριo των θαλάσσιων σαλιγκαριών, το οποίο αποτελεί αντικείμενο μελέτης και έρευνας για την εύρεση πιθανών νέων δραστικών ενώσεων. Οι κωνοτοξίνες αυτές στοχεύουν διαφορετικούς υποδοχείς στο νευρικό σύστημα με υψηλή εκλεκτικότητα και ισχύ, αποτελώντας χρήσιμους φαρμακευτικούς δείκτες ή και φάρμακα. Μια ομάδα κωνοτοξινών είναι οι α-κωνοτοξίνες, οι οποίες έχουν παρουσιάσει αναλγητική δράση.
Οι α-κωνοτοξίνες είναι μια σειρά δομικών και λειτουργικών σχετικών πεπτιδίων, αποτελούμενα από δύο δισουλφιδικές γέφυρες, τα οποία αποτελούνται από 11 έως 16 αμινοξέα και είναι ανταγωνιστές των nAChRs. Η α-κωνοτοξίνη AusIA είναι ένα πεπτίδιο 16 αμινοξέων που απομονώνεται από το δηλητήριο του θαλάσσιου σαλιγκαριού Conus Australis. Το πεπτίδιο έχει την τυπική δομή α-κωνοτοξίνης CC-Xm-C-Xn-C, αλλά και οι δύο βρόχοι (m / n) περιέχουν 5 αμινοξέα, τα οποία ποτέ δεν έχουν περιγραφεί προηγουμένως. Τόσο σφαιρικά (globular) Cys(Ι-ΙΙΙ, ΙΙ-IV) όσο και κορδέλα (ribbon) Cys(Ι-ΙV, ΙΙ-ΙΙΙ) ισομερή της κωνοτοξίνης AusIA έδειξαν παρόμοια ισχύ επί των α7 nAChRs.
Στην παρούσα διατριβή ο αρχικός στόχος ήταν η σύνθεση των δύο ισομερών της κωνοτοξίνης AusIA σε υψηλή καθαρότητα και απόδοση με επιλεκτικό σχηματισμό δισουλφιδικών δεσμών χρησιμοποιώντας ορθογωνική στρατηγική οξείδωσης και ακολούθως η σύνθεση αναλόγων που περιλαμβάνουν τροποποιήσεις στη θέση 7 ή 8 του φυσικού μορίου.
Η σύνθεση των αναλόγων πραγματοποιήθηκε με την Fmoc/tBu μεθοδολογία επί στερεάς φάσεως, χρησιμοποιώντας ως στερεό υπόστρωμα την Sieber Amide ρητίνη. Ο σχηματισμός των τριών δισουλφιδικών γεφυρών επιτεύχθηκε σε ένα στάδιο στην υγρή φάση με την χρήση ρυθμιστικών αναγωγικών μέσων.
|
|---|
