Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα
Η βραδυκινίνη είναι ένα ενδογενές εννεαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ο βιολογικός ρόλος του οποίου περιλαμβάνει τον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα στα κύτταρα, τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τους μηχανισμούς του πόνου και αρκετές άλλες λειτουργίες. Η βραδυκιν...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2019
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/12255 |
| id |
nemertes-10889-12255 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Βραδυκινίνη Διαβήτης FR-190997 Bradykinin Agonist Diabetes 616.462 |
| spellingShingle |
Βραδυκινίνη Διαβήτης FR-190997 Bradykinin Agonist Diabetes 616.462 Ρηγοπούλου, Διονυσία Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| description |
Η βραδυκινίνη είναι ένα ενδογενές εννεαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ο βιολογικός ρόλος του οποίου περιλαμβάνει τον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα στα κύτταρα, τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τους μηχανισμούς του πόνου και αρκετές άλλες λειτουργίες. Η βραδυκινίνη προσδένεται σε δύο υποδοχείς, τον Β1R και τον Β2R. Πιο συγκεκριμένα, οι αγωνιστές του Β2R υποδοχέα με τους οποίους θα ασχοληθούμε, έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμοι για την αντιμετώπιση καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως η υπέρταση, αλλά και για στον έλεγχο των μηχανισμών της ινσουλίνης. Παρόλα αυτά, η βιβλιογραφία αγωνιστών της βραδυκινίνης δεν επεκτείνεται αρκετά. Οι περισσότεροι από τους αγωνιστές που έχουν συντεθεί και αναφέρονται στη βιβλιογραφία είναι πεπτιδικής φύσεως. Επομένως, βασικός στόχος είναι η σύνθεση νέων εκλεκτικών και μη-πεπτιδικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2R, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά σε αυτόν και ενδεχομένως θα είναι χρήσιμοι για τη διαχείριση διαβητικών διαταραχών.
Στη παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκε ο αγωνιστής FR-190997 σύμφωνα με τη γενική μεθοδολογία σύνθεσης των ερευνητών της Fujisawa Pharmaceuticals Co οι οποίοι και τον ανακάλυψαν. Ωστόσο, η συγκεκριμένη μέθοδος βελτιώθηκε σε ορισμένα σημεία και ως προς τις συνθήκες των αντιδράσεων αλλά και ως προς τις αποδόσεις. Ο αγωνιστής FR-190997 συναρμολογήθηκε μέσω της αντίδρασης σχηματισμού αιθερικού δεσμού (αντίδραση Mitsunobu)σε απόδοση 38%. Επιπλέον, έγινε προσπάθεια σύνθεσης του αγωνιστή FR-190997 μέσω μιας εναλλακτικής μεθόδου (διαζώτωση) με στόχο την ελάττωση των σταδίων της ολικής σύνθεσής του. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζουν τα κινναμικά οξέα, τα διμερή αυτών (ροσμαρινικό οξύ) και τα ρετινοειδή οξέα στο διαβήτη τύπου 2 καθώς, επηρεάζουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης και την έκκριση της ινσουλίνης στα κύτταρα. Έγινε προσπάθεια σύνθεσης μερικών υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με ορισμένα από αυτά τα φυσικά προϊόντα. |
| author2 |
Παπαϊωάννου, Διονύσιος |
| author_facet |
Παπαϊωάννου, Διονύσιος Ρηγοπούλου, Διονυσία |
| format |
Thesis |
| author |
Ρηγοπούλου, Διονυσία |
| author_sort |
Ρηγοπούλου, Διονυσία |
| title |
Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_short |
Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_full |
Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_fullStr |
Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_full_unstemmed |
Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_sort |
εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης fr-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| publishDate |
2019 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/12255 |
| work_keys_str_mv |
AT rēgopouloudionysia enallaktikēmethodologiaolikēssynthesēstoueklektikoumēpeptidikouagōnistētoub2ypodocheatēsbradykininēsfr190997kaiybridiōntoumekinnamikakairetinoeidēoxea AT rēgopouloudionysia alternativemethodologyforthetotalsynthesisoftheselectivenonpeptideagonistfr190997oftheb2receptorofbradykininanditshybridswithcinnamicandretinoidacids |
| _version_ |
1771297287622885376 |
| spelling |
nemertes-10889-122552022-09-05T20:20:48Z Εναλλακτική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης του εκλεκτικού μη-πεπτιδικού αγωνιστή του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης FR-190997 και υβριδίων του με κινναμικά και ρετινοειδή οξέα Alternative methodology for the total synthesis of the selective non-peptide agonist FR-190997 of the B2 receptor of bradykinin and its hybrids with cinnamic and retinoid acids Ρηγοπούλου, Διονυσία Παπαϊωάννου, Διονύσιος Παπαϊωάννου, Διονύσιος Ρασσιάς, Γεράσιμος Χαμπαίος, Ιωάννης Rigopoulou, Dionysia Βραδυκινίνη Διαβήτης FR-190997 Bradykinin Agonist Diabetes 616.462 Η βραδυκινίνη είναι ένα ενδογενές εννεαπεπτίδιο (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) ο βιολογικός ρόλος του οποίου περιλαμβάνει τον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα στα κύτταρα, τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τους μηχανισμούς του πόνου και αρκετές άλλες λειτουργίες. Η βραδυκινίνη προσδένεται σε δύο υποδοχείς, τον Β1R και τον Β2R. Πιο συγκεκριμένα, οι αγωνιστές του Β2R υποδοχέα με τους οποίους θα ασχοληθούμε, έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμοι για την αντιμετώπιση καρδιαγγειακών διαταραχών, όπως η υπέρταση, αλλά και για στον έλεγχο των μηχανισμών της ινσουλίνης. Παρόλα αυτά, η βιβλιογραφία αγωνιστών της βραδυκινίνης δεν επεκτείνεται αρκετά. Οι περισσότεροι από τους αγωνιστές που έχουν συντεθεί και αναφέρονται στη βιβλιογραφία είναι πεπτιδικής φύσεως. Επομένως, βασικός στόχος είναι η σύνθεση νέων εκλεκτικών και μη-πεπτιδικών αγωνιστών του υποδοχέα Β2R, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά σε αυτόν και ενδεχομένως θα είναι χρήσιμοι για τη διαχείριση διαβητικών διαταραχών. Στη παρούσα διπλωματική εργασία συντέθηκε ο αγωνιστής FR-190997 σύμφωνα με τη γενική μεθοδολογία σύνθεσης των ερευνητών της Fujisawa Pharmaceuticals Co οι οποίοι και τον ανακάλυψαν. Ωστόσο, η συγκεκριμένη μέθοδος βελτιώθηκε σε ορισμένα σημεία και ως προς τις συνθήκες των αντιδράσεων αλλά και ως προς τις αποδόσεις. Ο αγωνιστής FR-190997 συναρμολογήθηκε μέσω της αντίδρασης σχηματισμού αιθερικού δεσμού (αντίδραση Mitsunobu)σε απόδοση 38%. Επιπλέον, έγινε προσπάθεια σύνθεσης του αγωνιστή FR-190997 μέσω μιας εναλλακτικής μεθόδου (διαζώτωση) με στόχο την ελάττωση των σταδίων της ολικής σύνθεσής του. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζουν τα κινναμικά οξέα, τα διμερή αυτών (ροσμαρινικό οξύ) και τα ρετινοειδή οξέα στο διαβήτη τύπου 2 καθώς, επηρεάζουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης και την έκκριση της ινσουλίνης στα κύτταρα. Έγινε προσπάθεια σύνθεσης μερικών υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με ορισμένα από αυτά τα φυσικά προϊόντα. Bradykinin is an endogenous nonapeptide (BK: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg) which has been shown to play important roles in a variety of inflammatory diseases, vasodilation, glucose uptake regulations and many other deceases. BK expresses its biological activities through binding to two receptors, B1R and B2R. Specifically, Β2R receptors which are within our current research interest, have been shown to be useful in the treatment of cardiovascular disorders, such as hypertension and in the regulation of insulin mechanisms. However, the literature on non-peptide B2R agonists design and synthesis is not very broad. Most of the already synthesized and cited in the literature B2R agonists are of peptide nature. The aim of the present postgraduate diploma work is the synthesis of new non-peptide B2R agonists, that would bind strongly and selectively to Β2R receptors, and their biological evaluation on glucose uptake for potential regulation of diabetic disorders. Within the context of the present work, the synthesis of the Β2R selective agonist FR-190997 of bradykinin was initially carried out according to the published general procedure This agonist belongs to a small scaffold series of Β2R agonists, developed by Fujisawa Pharmaceuticals Co. We developed an improved synthesis at some points with better yields and milder conditions. This particular agonist was finally assembled via an ether-bond forming reaction (Mitsunobu reaction) in 38% yield. In addition, an attempt was made to synthesize the FR-190997 agonist by an alternative method (diazotisation) in order to reduce the stages of its overall composition.The beneficial effects of cinnamic acids and their dimers (e.g. rosmarinic acid) and retinoid acids on type 2 diabetes have been established in the literature, as these compounds affect glucose metabolism and insulin secretion in cells. For this reason, the synthesis of hybrids of the FR-190997 agonist with these natural products was attempted. 2019-06-30T11:18:05Z 2019-06-30T11:18:05Z 2018-01-22 Thesis http://hdl.handle.net/10889/12255 gr 12 application/pdf |
