Δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ της σηματοδότησης του ERα, των αυξητικών παραγόντων και των μορίων του εξωκυττάριου χώρου στην επιθετική συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων μαστού

• Κύριος συγγραφέας: Μπούρης, Παναγιώτης
• Άλλοι συγγραφείς: Θεοχάρης, Αχιλλέας
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2019
• Θέματα: Καρκίνος του μαστού; Οιστρογονοϋποδοχέας α (ERα); Υποδοχείς κινασών τυροσίνης (RTKs); Σεργλυκίνη; Ιντερλευκίνη-8 (IL-8); Κυτταρική σηματοδότηση; Εξωκυττάριος χώρος (ECM); Μεταλλοπρωτεϊνάσες (MMPs); Breast cancer; Estrogen receptor α (ERα); Receptor Tyrosine Kinases (RTKs); IGF-IR; AXL; PDGFRβ; Serglycin; Interleukin-8 (IL-8); ΕΜΤ; Cell signaling; Extracellular Matrix (ECM); Matrix Metalloproteinases (MMPs); 616.994 490 71

Η επιθετική συμπεριφορά και ο μεσεγχυματικός φαινότυπος είναι δυο ιδιότητες των καρκινικών κύτταρων οι οποίες σχετίζονται άμεσα με την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη μετάσταση του όγκου. Στον καρκίνο του μαστού η ρύθμιση αυτών των ιδιοτήτων φαίνεται να διαμεσολαβείται καθοριστικά από διάφορους σηματοδοτικούς άξονες, όπως οι οιστρογονοϋποδοχείς και συγκεκριμένοι υποδοχείς κινασών τυροσίνης. Τα μόρια του ECM, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεογλυκανών και των πρωτεολυτικών ενζύμων, είναι επίσης σημαντικοί τελεστές της επαγωγής αυτών των δυο ιδιοτήτων στον καρκίνο. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης κατέδειξαν συγκεκριμένα μόρια και πιθανούς μηχανισμούς δράσεις που διέπουν ενεργά τη ρύθμιση της επιθετικότητας και της μεσεγχυματικής μορφολογίας σε καρκινικές σειρές μαστού. Πιο συγκεκριμένα, δείξαμε οτι η καταστολή του ERα στα MCF-7 καρκινικά κύτταρα μαστού επάγει την ΕΜΤ προωθώντας ταυτόχρονα την επιθετική κυτταρική συμπεριφορά. Επιπλέον, η αποσιώπηση του ERα επάγει αισθητά τη σηματοδότηση η οποία διαμεσολαβεί την επιθετική συμπεριφορά, καθώς και ενισχύει σημαντικά την έκφραση και τη δραστικότητα πλήθους κρίσιμων μορίων του πρωτεολυτικού δικτύου. Από την άλλη πλευρά, αναδείχθηκε οτι ο IGF-IR προάγει την ήπια συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων μαστού μέσω μιας διαδικασίας η οποία απαιτεί την παρουσία του ERα, ενώ ρυθμίζει παράλληλα την έκφραση συγκεκριμένων MMPs/TIMPs. Επιπροσθέτως, αναφέρουμε οτι η αναστολή των RTKs AXL και PDGFRβ προκαλεί τη μερική ΜΕΤ και καταστέλλει σημαντικά την υψηλά επιθετική συμπεριφορά των MDA-ΜΒ-231 καρκινικών κυττάρων μαστού, υπογραμμίζοντας τον καθοριστικό ρόλο αυτών των υποδοχέων στη διατήρηση του μεσεγχυματικού φαινοτύπου και της επιθετικότητας στον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, έγινε εμφανής η επίδραση των AXL και PDGFRβ στην κυτταρική σηματοδότηση, καθώς και ανιχνεύθηκε τόσο η μεταξύ τους διεπικοινωνία όσο και η διεπικοινωνία με το TGFβ σηματοδοτικό μονοπάτι. Τέλος, αναδείχθηκε ο καθοριστικός ρόλος της σεργλυκίνης στην επαγωγή της επιθετικότητας στον καρκίνο του μαστού μέσω της ρύθμισης κρίσιμων σηματοδοτικών μονοπατιών, με κυριότερο αυτό της IL-8/CXCR-2. Επιπλέον, έγινε προφανές οτι η υπερέκφραση της σεργλυκίνης ενισχύει την έκφραση και την ενεργότητα των μορίων του πρωτεολυτικού δικτύου, ενώ ταυτόχρονα επάγει μερικώς την ΕΜΤ και προσδίδει στα καρκινικά κύτταρα μαστού ανθεκτικότητα ενάντια σε αντικαρκινικές θεραπείες. Συλλογικά, τα δεδομένα μας διευκρινίζουν τον καθοριστικό ρυθμιστικό ρόλο όλων των παραπάνω τελεστών της επιθετικής συμπεριφοράς και του μεσεγχυματικού φαινοτύπου των καρκινικών κυττάρων μαστού, αναδεικνύοντας παράλληλα πιθανούς μηχανισμούς δράσης και ως εκ τούτου υπογραμμίζοντας την πολυπλοκότητα της ρύθμισης των δυο αυτών κυτταρικών ιδιοτήτων στον καρκίνο του μαστού.