| Περίληψη: | Οι οιστρογονοϋποδοχείς (ERs) κατέχουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού. Παρόλο που η συνεισφορά του ERα στη ρύθμιση της συμπεριφοράς των καρκινικών κυττάρων μαστού έχει μελετηθεί εκτενώς, οι βιολογικές δράσεις της ισομορφής του, ERβ, δεν είναι απολύτως αποσαφηνισμένες. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, αποδείχθηκε ότι η καταστολή του ERβ στα επιθετικά, ERβ-θετικά, MDA-MB-231 καρκινικά κύτταρα μαστού οδήγησε σε αξιοσημείωτες φαινοτυπικές αλλαγές, καταστολή της διαδικασίας μετασχηματισμού από επιθηλιακό σε μεσεγχυματικό φαινότυπο (ΕΜΤ), καθώς και σε σημαντικές διαφοροποιήσεις στις λειτουργικές ιδιότητες, μειώνοντας την επιθετικότητα των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, η καταστολή του ERβ επηρέασε τα επίπεδα μεταγραφικής και πρωτεϊνικής έκφρασης λειτουργικών συστατικών του εξωκυττάριου χώρου (ECM), συμπεριλαμβανομένων σηματοδοτικών μορίων, πρωτεογλυκανών, μεταλλοπρωτεϊνασών, συστατικών του συστήματος ενεργοποίησης του πλασμινογόνου και υποδοχέων κινάσης τυροσίνης. Mε στόχο την επιγενετική προσέγγιση της έρευνας σε επίπεδο microRNAs (miRNAs), αποδείξαμε ότι η έκφραση των ERs συνδέεται με τη διαφορική έκφραση πολλών miRNAs που σχετίζονται με την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού, στα MCF-7 και MDA-MB-231 καρκινικά κύτταρα μαστού, ενώ κυρίως τα miR-10b (ογκογενετικό miRNA) και miR-200b (επαγωγέας του ΕΜΤ) φαίνεται να εμπλέκονται στη ρύθμιση της επιθετικής συμπεριφοράς των MDA-MB-231 κυττάρων. Μάλιστα, η έκφρασή τους διαμεσολαβείται από τη διεπικοινωνία των σηματοδοτικών μονοπατιών EGFR/IGF-IR με τη 17β-οιστραδιόλη (E2). Παράλληλα, η καταστολή του ERβ στα MDA-MB-231 κύτταρα οδήγησε σε σημαντικές αλλαγές στα προφίλ έκφρασης συγκεκριμένων miRNAs, συμπεριλαμβανομένων των miR-10b, miR-200b και miR-145 (ογκοκατασταλτικό miRNA). Η υπερέκφραση του miR-10b είτε η αποσιώπηση του miR-145 στα shERβ MDA-MB-231 κύτταρα, αποκάλυψαν ότι τα συγκεκριμένα miRNAs ρυθμίζουν τις λειτουργικές ιδιότητες, επάγοντας εκ νέου τον ΕΜΤ και την έκφραση σημαντικών τελεστών του ECM. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποδεικνύουν ότι οι αλλαγές που παρατηρούνται στην κυτταρική συμπεριφορά και στη σύσταση του ECM από την καταστολή του ERβ στα MDA-MB-231 καρκινικά κύτταρα μαστού, είναι στενά συνδεδεμένες με συγκεκριμένες επιγενετικές τροποποιήσεις σε επίπεδο miRNAs. Καταλήγοντας, η στόχευση των ERα/β-ρυθμιζόμενων miR-10b, miR-200b και miR-145 αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο για την έγκαιρη διάγνωση και την αποτελεσματική φαρμακολογική στόχευση του επιθετικού, μη-ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του μαστού.
|
|---|
