| Περίληψη: | Παρ’ όλο που ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, οι υπεύθυνες κινάσες-ενεργοποιητές του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητες, και η θεραπευτική στόχευση της κανονικής IKK, IKKβ, έχει δώσει φτωχά αποτελέσματα. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη γαι την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέσω άμεσης αναπνευστικής επιθηλιακής έκφρασης ογκογόνου KRASG12D. Για το σκοπό αυτό, ιχνηλατήσαμε την ενεργότητα του NF-κΒ στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια γενετικά επαγόμενης καρκινογένεσης και βρήκαμε δύο διακριτές πρώιμες και όψιμες φάσεις ενεργοποίησής του, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πυρηνική μετατόπιση της IKKα στα καρκινικά κύτταρα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε ποντικούς υπό συνθήκες ανεπαρκείς στα γονίδια των IKKα και ΙΚΚβ για να ανακαλύψουμε πως η IKKα είναι πιο σημαντική ακόμη και από την IKKβ για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος. Τέλος δείχνουμε πως η θεραπευτική στόχευση της IKKα με χρήση δυαδικού αναστολέα IKK παρέχει υψηλότερου βαθμού προστασία έναντι της ανάπτυξης KRAS-μεταλλαγμένου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε σύγκριση με ειδικό αναστολέα της IKKβ. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν την IKKα σημαντικό θεραπευτικό στόχο έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις του KRAS και παρέχουν πρωταρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν μελλοντική στόχευση της εξάρτησης KRAS-IKKα ενάντια σε αυτή την επάρατη νόσο.
|
|---|
