Μελέτη της γενετικής βάσης της κοιλιοκάκης σε Έλληνες ασθενείς : προεκτάσεις στην ανοσογενετική

• Κύριος συγγραφέας: Μπαλασοπούλου, Αγγελική
• Άλλοι συγγραφείς: Πατρινός, Γεώργιος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2019
• Θέματα: Κοιλιοκάκη; Γονιδιωματική; 616.399 042; Celiac disease; Genomics; Graves

Η κοιλιοκάκη είναι μια σύνθετη χρόνια ανοσοδιαμεσολαβούμενη διαταραχή του λεπτού εντέρου. Σήμερα, η παθοβιολογία της νόσου είναι ασαφής, προκαλεί σύγχυση στη διαφορική διάγνωση, τη στρωματοποίηση των ασθενών και τη λήψη αποφάσεων στην κλινική. Αρκετά γενετικά, επιδημιολογικά, κλινικά, ορολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η κοιλιοκάκη σχετίζεται με αυτοάνοσες διαταραχές του θυρεοειδούς και ειδικότερα με τη νόσο του Graves. Σήμερα, κανένα σαφές νομόγραμμα δεν είναι αποτελεσματικό για να επιτρέπει τη βέλτιστη διαχείριση της νόσου και τη στρωματοποίηση των ασθενών. Στην παρούσα έρευνα, εφαρμόσαμε μια προσέγγιση επόμενης γενιάς αλληλούχησης και ανάλυση τύπου trio σε μια οικογένεια ελληνικής καταγωγής για τον εντοπισμό γενετικών παραλλαγών/ βιοδεικτών προδιάθεσης για τη κοιλιοκάκη. Επιπλέον, διερευνήσαμε το ρόλο επιλεγμένων γενετικών παραλλαγών, που προέκυψαν από εκτεταμένη εξόρυξη δεδομένων για την αλληλεπικαλυπτόμενη ευαισθησία (συννοσηρότητα) της νόσου του Graves και της κοιλιοκάκης στην παιδική ηλικία, με στόχο ένα ανοσογενετικό μοντέλο για τη βέλτιστη διαστρωμάτωση ασθενών με κοιλιοκάκη και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου του Graves. Η προσέγγιση αλληλούχησης επόμενης γενιάς αποκάλυψε έξι γενωμικές παραλλαγές πρωταρχικού ενδιαφέροντος: SLC9A4 c.1919G>A, KIAA1109 c.2933T>C και c. 4268_4269delCCinsTA, HΟΧB6 c.668C>Α, HΟΧD12 c.418G>Α και NCK2 c.745_746delAAinsG, από τις οποίες η NCK2 c.745_746delAAinsG είναι καινοφανής. Η επικύρωση των δεδομένων σε ασθενείς με κοιλιοκάκη στην παιδική ηλικία ελληνικής (n = 109) και σερβικής (n = 73) καταγωγής και στους υγιείς ομολόγους τους (n = 111 και n = 32, αντίστοιχα) έδειξε ότι η HΟΧD12 c.418G>Α (P <0,01) είναι περισσότερο συχνή στους ασθενείς με κοιλιοκάκη, έναντι των υγιών ατόμων σερβικής καταγωγής, ενώ η NCK2 c.745_ 746delAAinsG είναι λιγότερο κυρίαρχη στους ασθενείς με κοιλιοκάκη έναντι των υγιών ατόμων ελληνικής καταγωγής (P = 0,03). Οι SLC9A4 c.1919G>A και KIAA1109 c.2933T>C και c.4268_4269delCCinsTA ήταν πιο συχνές στους ασθενείς. Παρ 'όλα αυτά, δεν απέδειξαν στατιστική σημαντικότητα. Επιπλέον, η εκτεταμένη εξόρυξη δεδομένων και κειμένου, η ανάλυση των μοριακών μονοπατιών και η συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας οδήγησαν στην επιλογή των CTLA4 c.*1421G>A, c.*1384G>A και c.49A>G, c. 49Α>Τ, BACH2 c.-162 + 36253G> Τ και c.-274-41831G> C; c.-275 + 4001G> και IL23R c.956-8194Α>G, c.956-819Α>Τ. Η επικύρωση των δεδομένων σε ασθενείς με κοιλιακή στην παιδική ηλικία ελληνικής καταγωγής (n = 109) και στους ομόλογούς τους (n = 111) έδειξε ότι η CTLA4 c.*1421G>A, c. *1384G>A είναι λιγότερο διαδεδομένη στους ασθενείς με κοιλιοκάκη έναντι των υγιών ατόμων (P = 0,01). Οι CTLA4 c.49A>G, c. 49Α>Τ, BACH2 c.-162 + 36253G> Τ και IL23R c.-274-41831G> C. c.956-8194A> G, c.956-819A> T ήταν πιο συχνές στους ασθενείς έναντι των υγιών ατόμων και η BACH2 c.-275 + 4001G>T ήταν πιο διαδεδομένη στα υγιή άτομα έναντι των παιδιατρικών ασθενών με κοιλιοκάκη. Εντούτοις, δεν απέδειξαν στατιστική σημασία. Η ανοσογονιδιωματική προσέγγιση που περιγράφεται στο παρόν πόνημα δύναται να αποτελέσει πρότυπο για την ταυτοποίηση νέων λειτουργικών παραλλαγών/ βιοδεικτών θερανοστικής και συννοσηρότητας, με σκοπό την αποσαφήνιση της γενετικής συνιστώσας της κοιλιοκάκης στην παιδική ηλικία στον ελληνικό πληθυσμό. Τέτοιες παραλλαγές κινδύνου μπορούν να χρησιμεύσουν ως δομικό στοιχείο ενός νομογράμματος για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης της κοιλιοκάκης και της νόσου του Graves και της στρωματοποίησης των ασθενών.