| Περίληψη: | Η ασύμμετρη οργανοκατάλυση έχει εδραιωθεί ως ένα από τα καλύτερα εργαλεία ασύμμετρης σύνθεσης, ωστόσο η εφαρμογή της σε βιομηχανικές συνθέσεις είναι περιορισμένη και σίγουρα δεν αντανακλά το εύρος των εφαρμογών για το οποίο έχει αναδειχτεί σε ακαδημαϊκά εργαστήρια. Αυτό οφείλεται στο ότι στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτούνται παρατεταμένοι χρόνοι αντίδρασης (5 ημέρες), ακραίες θερμοκρασίες (-78 ◦C) και σχετικά μεγάλες ποσότητες καταλυτών (10-20 mol%). Επιπλέον, κάποιοι σημαντικοί τύποι οργανοκαταλυτών, απαιτούν συνθέσεις πολλών βημάτων γεγονός που δυσχεραίνει την διαθεσιμότητά τους και αυξάνει το κόστος τους.
Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η σύνθεση και αξιολόγηση κατάλληλων χειρόμορφων οργανοκαταλυτών, ικανών να χρησιμοποιηθούν σε βιομηχανικές συνθέσεις χειρόμορφων φαρμακευτικών μορίων. Οι καταλύτες σε αυτό το επίπεδο θα πρέπει να διαθέτουν κάποια συγκεκριμένα κριτήρια. Ειδικότερα, θα πρέπει να συντίθενται σε λίγα βήματα (λιγότερο από 3) από εμπορικά διαθέσιμες πρώτες ύλες, να είναι σταθεροί στην αποθήκευση και ανθεκτικοί στην υγρασία και τον αέρα. Επιπλέον, να καταλύουν αντιδράσεις με εναντιοεκλεκτικότητα μεγαλύτερη του 85%, σε λιγότερο από 48 ώρες, χωρίς να απαιτούνται θερμοκρασίες κάτω των -20 οC και η αραίωση της αντίδρασης να μην ξεπερνά το 0.5M.
Ως όχημα για την ανάπτυξη χειρόμορφων οργανοκαταλυτών των παραπάνω προδιαγραφών επιλέχθηκαν πιλοτικά δύο ασύμμετροι μετασχηματισμοί: α) η αλογονοκυκλοποίηση αλκενικών υποστρωμάτων και β) η τριφθορομεθυλίωση αλδεϋδών. Τα προϊόντα που λαμβάνονται από αυτές τις αντιδράσεις (υποκατεστημένες λακτόνες και τριφθορομεθυλο-αλκοόλες αντίστοιχα) είτε περιέχονται σε αρκετά φαρμακευτικά μόρια είτε είναι εν δυνάμει ενδιάμεσα για τη σύνθεσή τους.
Όσον αφορά την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης αλκενο-καρβοξυλικών οξέων, διερευνήθηκαν παράγοντες όπως η θερμοκρασία, το σύστημα διαλυτών, η συγκέντρωση, ο χρόνος αντίδρασης και η φύση του χειρόμορφου καταλύτη, τόσο για την τοποεκλεκτικότητα της κυκλοποίησης όσο και την εναντιοεκλεκτικότητα κατά τη δημιουργία του στερεογονικού κέντρου. Αξιολογήθηκαν περισσότεροι από 100 οπτικά ενεργοί οργανοκαταλύτες διαφόρων τύπων και βέλτιστα αποτελέσματα λήφθηκαν με καταλύτες φωσφινο-σκουαραμίδια όπου συντίθενται σε δυο βήματα και προωθούν την ιωδολακτονοποίηση με απόδοση 70% και 87% ee στους -20 ◦C σε 18 ώρες.
Όσον αφορά την αντίδραση τριφθορομεθυλίωσης, αναπτύχθηκαν αρχικά καινοτόμοι οργανοκαταλύτες βασιζόμενοι σε διπλά ιόντα (zwitterion) φωσφωνίου/φαινοξειδίου, οι οποίοι σε ποσότητες 5 mol%, προωθούν το σχηματισμό τριφθορομεθυλο-αλκοολών από αλδεΰδες με χρήση αντιδραστηρίων Rupperts (ΤΜS-CF3) με αποδόσεις μεγαλύτερες του 90% σε θερμοκρασία δωματίου μέσα σε 6 ώρες. Στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν καινοτόμοι χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες ικανοί να ενεργοποιούν πυρηνόφιλα αντιδραστήρια τα οποία περιέχουν πυριτομάδες (π.χ. ΤΜS-CF3), ώστε να προσβάλλουν την καρβονυλομάδα μιας αλδεΰδης εναντιοεκλεκτικά. Συγκεκριμένα, στη τριφθορομεθυλίωσης της βενζαλδεΰδης με χειρόμορφες ορθο-(σουλφιναμιδομεθυλο)-φαινόλες, επιτεύχθηκε εναντιο- εκλεκτικότητα έως και 36% ee σε θερμοκρασία δωματίου μετά από 18 ώρες αντίδρασης.
|
|---|
