| Περίληψη: | Η Μυασθένεια (MG) αποτελεί ένα κλασσικό οργανοειδικό, Τ-εξαρτώμενο αυτοάνοσο νόσημα, διαμεσολαβούμενο από αυτοαντισώματα. Τα αυτοαντισώματα στην MG κατευθύνονται έναντι του μυϊκού υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (AChR) της νευρομυϊκής σύναψης. Αυτοαντισώματα έναντι του AChR διαπιστώνονται σε περίπου 85% των ασθενών MG, ενώ στο υπόλοιπο 15% των ασθενών διαπιστώνονται αυτοαντισώματα έναντι άλλων πρωτεϊνών της νευρομυϊκής σύναψης. Οι ασθενείς με MG εμφανίζουν μυϊκή αδυναμία, και κόπωση των σκελετικών μυών, συνήθως λόγω καταστροφής των AChR της νευρομυϊκής σύναψης. Ο AChR είναι ένα ιοντικό κανάλι που ενεργοποιείται από τη πρόσδεση προσδέτη και σχηματίζεται από πέντε ομόλογες υπομονάδες με στοιχειομετρία στα έμβρυα α2βγδ και α2βεδ στους ενήλικες. Οι υπομονάδες διατάσσονται συμμετρικά γύρω από ένα κεντρικό πόρο τοποθετημένες στη μετασυναπτική μεμβράνη του μυϊκού κυττάρου της νευρομυϊκής σύναψης, με τις εξωκυτταρικές περιοχές τους (ECDs) να βρίσκονται στην συναπτική σχισμή. Ο AChR στην κάθε α-υπομονάδα εμφανίζει μία περιοχή πρόσδεσης του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη (ACh), που είναι υπεύθυνος για τη μεταβίβαση της νευρικής ώσης στις μυϊκές ίνες. Η αυτοάνοση φύση της MG έχει διαπιστωθεί από αρκετές παρατηρήσεις που υποστηρίζουν το ρόλο των αυτοαντισωμάτων στην παθογένεση της MG. Ασθενείς με MG έχουν κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα έναντι του AChR στον ορό τους, που διαπιστώνονται επίσης στη νευρομυϊκή σύναψη. Η κλινική εικόνα των ασθενών βελτιώνεται μετά από πλάσμα ή IgG αφαίρεση. Επίσης, νεογέννητα μητέρων που πάσχουν από MG εμφανίζουν παροδικά συμπτώματα μυασθένειας, λόγω μεταφοράς των αντί-AChR αντισωμάτων από τη μητέρα στο έμβρυο διαμέσου του πλακούντα. Επιπλέον, η MG μπορεί να προκληθεί σε πειραματόζωα (πειραματική αυτοάνοση μυασθένεια, ΕAMG) με ενεργητική ανοσοποίηση με AChR (ολόκληρό ή τμήματά του) ή με παθητική μεταφορά μυασθενικών ανθρώπινων ορών και μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του AChR. Ωστόσο, αν και είναι φανερό ότι στην ενεργητική ΕAMG τα αντί-AChR αυτοαντισώματα προκαλούν στα πειραματόζωα την ασθένεια, στην παθητική ΕAMG με ορούς μυασθενών δεν έχει ακόμα ξεκάθαρα δειχθεί ότι τα αντί-AChR αντισώματα των μυασθενών είναι πράγματι ο κύριος-μοναδικός παθογόνος παράγοντας. Τα αντί-AChR αντισώματα των ορών των MG ασθενών εμφανίζουν μεγάλη ετερογένεια όσον αφορά τους επίτοπους στους οποίους προσδένονται. Ένα μεγάλο ποσοστό αυτών κατευθύνονται έναντι μιας συγκεκριμένης περιοχής της α-υπομονάδας του AChR που ονομάζεται κύρια ανοσογόνος περιοχή (MIR). Η ανοσογονικότητα αυτής της περιοχής φαίνεται να οφείλεται στη θέση της, βρισκόμενη προς το άκρο του AChR στη συναπτική σχισμή. Επιπρόσθετα της MIR περιοχής, αντί-AChR αντισώματα κατευθύνονται και έναντι άλλων περιοχών της α-υπομονάδας καθώς επίσης και έναντι των υπολοίπων υπομονάδων. Η μεγάλη ετερογένεια των αυτοαντισωμάτων αντί-AChR μπορεί να εξηγήσει τη μη συσχέτιση του τίτλου τους σε κάθε ασθενή, με την βαρύτητα της κλινικής τους εικόνας. Πράγματι, πειράματα παθητικής EAMG με ορούς μυασθενών δείχνουν ότι η ασθένεια προκαλείται στα πειραματόζωα, μόνο από συγκεκριμένους ορούς και όχι όλους. Χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένα ανθρώπινα ECDs της α-υπομονάδας και β-υπομονάδας του AChR εκφρασμένα στο βακτήριο E. coli δημιουργήσαμε στήλες ανοσοπροσρόφησης και απομονώσαμε τα αντί-α ECDs και αντί-β ECDs αυτοαντισώματα από τέσσερις MG ορούς μελετώντας την ικανότητά τους (καθώς επίσης και των τεσσάρων ορών απαλλαγμένους από τα παραπάνω αυτοαντισώματα) να προκαλούν ΕAMG, όταν χορηγούνται σε αρουραίους Lewis. Διαπιστώσαμε ότι τα απομονωμένα αυτοαντισώματα ήταν εξίσου ικανά με τον ολικό ορό από τον οποίο απομονώθηκαν να προκαλούν ΕAMG. Τα αυτοαντισώματα έναντι της α-υπομονάδας και της β-υπομονάδας ήταν παθογόνα, αν και τα αντί-α υπομονάδας αυτοαντισώματα ήταν πολύ πιο ικανά να προκαλούν ΕAMG από ότι τα αντί-β υπομονάδας. Οι τέσσερις οροί που ήταν απαλλαγμένοι από τα παραπάνω αυτοαντισώματα δεν προκάλεσαν κανένα σύμπτωμα στα πειραματόζωα. Η τελευταία παρατήρηση δηλώνει ότι ο αποκλειστικός παθογόνος παράγοντας στους ορούς που εξετάσαμε είναι τα αυτοαντισώματα έναντι του AChR και συνεπώς από κλινική άποψη οι στήλες ανοσοπροσρόφησης που φέρουν ανασυνδυασμένα ECDs του AChR μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μια ειδική αντιγονοειδική θεραπεία απομάκρυνσης των αντί- AChR αυτοαντισωμάτων από τον ορό των μυασθενών.
|
|---|
