Μελέτη της επίδρασης κυκλοδεξτρινών στην διαλυτότητα της meloxicam και στο σχηματισμό συμπλόκων σε στερεή φάση

• Κύριος συγγραφέας: Γεράνιος, Λεωνίδας
• Άλλοι συγγραφείς: Κλεπετσάνης, Παύλος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2019
• Θέματα: Κυκλοδεξτρίνες; Μελοξικάμη; Διαλυτότητα; Μη-στεροειδή αναλγητικά; Cyclodextrins; Meloxicam; Solubility; NSAIDS

Οι κυκλοδεξτρίνες είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες αποτελούμενοι από μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης (6, 7 και 8 μόρια για τις α-, β- και γ- κυκλοδεξτρίνες αντίστοιχα) που παράγονται με ενζυμική μέθοδο. Λόγω στερεοχημικών περιορισμών, οι κυκλοδεξτρίνες δεν έχουν απόλυτα κυλινδρικό σχήμα αλλά μοιάζουν περισσότερο με κόλουρο κώνο, δηλαδή αποτελούνται από μια εσωτερική κοιλότητα που έχει ένα στενότερο και ένα ευρύτερο άνοιγμα. Αποτέλεσμα της χαρακτηριστικής των δομής είναι η δημιουργία μιας υδρόφιλης εξωτερικής επιφάνειας και μιας υδρόφοβης εσωτερικής κοιλότητας. Στην εσωτερική κοιλότητα μπορούν να εισέλθουν, μερικά ή ολικά, υδρόφοβα μόρια τα οποία αλληλεπιδρώντας μέσω ασθενών διαμοριακών αλληλεπιδράσεων σχηματίζουν σύμπλοκα έγκλεισης. Ο σχηματισμός συμπλόκων έγκλεισης βιοδραστικών ενώσεων με κυκλοδεξτρίνες έχει σημαντική συνεισφορά στη μορφοποίηση των βιοδραστικών ενώσεων σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές αφού αυξάνει την διαλυτότητα δυσδιάλυτων στο νερό βιοδραστικών ενώσεων, βελτιώνει την βιοδιαθεσιμότητά τους, αυξάνει την σταθερότητά τους, βελτιώνει τις οργανοληπτικές ιδιότητες τους και μειώνει σημαντικά τυχόν παρενέργειές τους. Η Meloxicam είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο της οικογένειας των οξικαμών, με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Δρα κυρίως αναστέλλοντας την σύνθεση των προσταγλανδινών, ενώσεις που προκαλούν στην περιοχή της βλάβης τα συμπτώματα της φλεγμονής. Πρόκειται για μια δυσδιάλυτη στο νερό βιοδραστική ένωση, με αποτέλεσμα να δημιουργούνται προβλήματα κατά τη μορφοποίηση της σε φαρμακοτεχνικές μορφές καθώς και κατά την αποδέσμευση της στον ανθρώπινο οργανισμό μετά την χορήγηση της. Είναι ένα ασθενές οξύ, επομένως η διαλυτότητά του μειώνεται με τη μείωση του pH. Στην παρούσα εργασία παρασκευάσθηκαν στερεά μίγματα της Meloxicam με τις κυκλοδεξτρίνες (β-CD, Crysmeb και HP-β-CD) χρησιμοποιώντας τις εξής διαφορετικές μεθόδους: 1) απλή ανάμιξη με ξηρή λειοτρίβηση, 2) υγρή λειοτρίβηση με τον σχηματισμό πάστας, 3) συγκαταβύθιση, 4) λυοφιλοποίηση, 5) συνδυασμένη μέθοδος εξουδετέρωσης- λυοφιλοποίησης. Για την μελέτη των στερεών μιγμάτων και την πιστοποίηση του σχηματισμού συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της Meloxicam και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών χρησιμοποιήθηκαν οι τεχνικές της Περίθλασης Ακτίνων-Χ (XRD) και της Υπέρυθρης Φασματοσκοπίας αποσβενυμένης ολικής ανακλαστικότητας (FTIR-ATR). Από την ανάλυση των φασμάτων XRD και FTIR-ATR διαπιστώθηκε ότι μόνο με τη μέθοδο της εξουδετέρωσης – λυοφιλοποίησης παρασκευάσθηκαν σύμπλοκα έγκλεισης για τις κυκλοδεξτρίνες β-CD, Crysmeb και HP-β-CD σε στοιχειομετρία 1:2.5. Από τη μελέτη φασμάτων 1H-NMR των διαλυμάτων που περιείχαν σε διάφορες αναλογίες Meloxicam και τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες προσδιορίστηκε η στερεοχημεία των σχηματιζόμενων συμπλόκων. Διαπιστώθηκε ότι το μόριο της Meloxicam δεν εισέρχεται ολόκληρο στην υδρόφοβη κοιλότητα των κυκλοδεξτρινών αλλά τμήμα αυτού και συγκεκριμένα η ομάδα της θειαζόλης εισέρχεται στην υδρόφοβη κοιλότητα της CRYSMEB και της HP-β-CD. Επιπλέον, μελετήθηκε η επίδραση της φύσης και της συγκέντρωσης κυκλοδεξτρινών (β-CD, Crysmeb, HP-β-CD και γ-CD) στην διαλυτότητα της Meloxicam. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες διαλυτότητας της Meloxicam σε υδατικά διαλύματα παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων των παραπάνω κυκλοδεξτρινών σε θερμοκρασίες 20, 25 και 30°C σε διαλύματα 0.1Ν HCl με pH=1.10. Από τις ισοθέρμoυς διαλυτότητας διαπιστώθηκε ότι η διαλυτότητα της Meloxicam αυξάνεται με την συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης σε όλες τις θερμοκρασίες για όλες τις κυκλοδεξτρίνες που μελετήθηκαν. Επιπροσθέτως, προέκυψε το αποτέλεσμα ότι οι ισόθερμοι διαλυτότητας είναι της μορφής AL στην οποία όλα τα σχηματιζόμενα σύμπλοκα είναι ευδιάλυτα και έχουν στοιχειομετρία ίση με 1:1. Η γ-CD παρουσίασε την μεγαλύτερη συμπλεκτική ικανότητα σε σύγκριση με τις άλλες κυκλοδεξτρίνες. Με βάση την συμπλεκτική ικανότητά τους, οι κυκλοδεξτρίνες μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά: γ-CD > Crysmeb > HP-β-CD > β-CD Η αύξηση της θερμοκρασίας προκάλεσε αισθητή μείωση της ικανότητας συμπλοκοποίησης της γ-CD, άρα επηρέασε τόσο τη μορφή των ισοθέρμων διαλυτότητας όσο και την ταξινόμηση των κυκλοδεξτρινών με βάση την συμπλεκτική τους ικανότητα. Από την κλίση των ισοθέρμων διαλυτότητας προσδιορίσθηκαν οι σταθερές σχηματισμού των συμπλόκων έγκλεισης της Meloxicam με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες. Η διαφοροποίηση της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD, Crysmeb, HP-β-CD και γ-CD μπορεί να οφείλεται αρχικά στο διαφορετικό μέγεθος της υδρόφοβης κοιλότητας και έπειτα στη διαφορετική υδροφοβικότητα των ομάδων των κυκλοδεξτρινών. Από την μεταβολή των σταθερών συμπλοκοποίησης με την θερμοκρασία υπολογίσθηκε η μεταβολή της ενθαλπίας (ΔΗ) και η μεταβολή της εντροπίας (ΔS) για τον σχηματισμό των συμπλόκων έγκλεισης. Για όλες τις κυκλοδεξτρίνες υπολογίσθηκε αρνητική μεταβολή της ενθαλπίας και θετική μεταβολή της εντροπίας. Ο συνδυασμός μεγάλης αρνητικής μεταβολής της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και της μικρής θετικής τιμής της μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού δείχνει ότι οι κυρίαρχες δυνάμεις που εμπλέκονται στο σχηματισμό των ενώσεων έγκλεισης της Meloxicam με τις κυκλοδεξτρίνες β-CD, Crysmeb και HP-β-CD είναι οι αλληλεπιδράσεις Van der Waals και η απελευθέρωση των μορίων νερού υψηλής ενθαλπίας από την υδρόφοβη κοιλότητα της κυκλοδεξτρίνης. Στη περίπτωση της γ-CD, όπου παρατηρήθηκε μεγαλύτερη αρνητική μεταβολή της φαινόμενης ενθαλπίας σχηματισμού και εμφανώς μεγαλύτερη θετική τιμή της μεταβολής της φαινόμενης εντροπίας σχηματισμού, οι κυρίαρχες δυνάμεις που εμπλέκονται είναι οι κλασικές υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις καθώς και η απελευθέρωση των μορίων νερού υψηλής ενθαλπίας από την υδρόφοβη κοιλότητα της κυκλοδεξτρίνης.