| Περίληψη: | Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται η σύνθεση αναλόγων της Ταεπεενίνης D (Tae D), κατάλληλων για μελέτες συσχετισμού δομής-βιολογικής δράσης (SARS). Η Tae D είναι ένα διτερπένιο κασσανικού τύπου το οποίο απομονώθηκε από το φυτό Caesalpinia crista. Η σημασία του μορίου έγκειται στο ότι αναστέλλει σημαντικά τη δράση του βιολογικού μονοπατιού Hedgehog (Hh) ακόμη και σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, δηλ. της τάξης των μM υποδεικνύοντας εκλεκτική τοξικότητα έναντι των καρκινικών κυττάρων. Το Hh μονοπάτι είναι ένα βιολογικό μονοπάτι το οποίο εμπλέκεται στην ανάπτυξη των βλαστικών κυττάρων και η μη φυσιολογική ενεργοποίησή του στους ενήλικες έχει συνδεθεί με την εμφάνιση διαφόρων ειδών καρκίνου, ενώ πρόσφατα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αυτο-ανανέωση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων. Βασικά σημεία του μονοπατιού αποτελούν α) η ενεργοποίησή του μέσω της SMO πρωτεΐνης και κατά συνέπεια η μεταγωγή σήματος από αυτή και β) η εμπλοκή των Gli παραγόντων στο τέλος του μονοπατιού για τη μεταγραφή των Hh γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την εμφάνιση καρκίνων στους ενήλικες. Συνεπώς, μόρια τα οποία είναι ικανά να αναστέλλουν το Hh μονοπάτι αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τη διερεύνηση της βιολογίας των βλαστικών κυττάρων αλλά και για νέες αντικαρκινικές θεραπευτικές προσεγγίσεις.
Με δεδομένο ότι η Tae D δείχνει να αναστέλλει το Hh μονοπάτι στο τελικό στάδιο και το γεγονός ότι το αβιετικό οξύ αποτελεί ένα δελεαστικό χειρόμορφο εκμαγείο για την ημισύνθεση αναλόγων της (εφόσον περιλαμβάνει στο σκελετό του τρία από τα τέσσερα χειρόμορφα κέντρα της) θεωρήσαμε σημαντικό να προβούμε στη σύνθεση τέτοιων μορίων κατάλληλων για SARS. Έτσι λοιπόν ξεκινώντας από εμπορικά διαθέσιμο αβιετικό οξύ, συντέθηκαν τα ανάλογα της εικόνας I που φέρουν τροποποιήσεις σε μια ή/και περισσότερες από τις περιοχές A, B, C και D. Συγκεκριμένα οι τροποποιήσεις αφορούν: α) στο τεταρτοταγές κέντρο C-4 (περιοχή Α) δηλ. με αντικατάσταση της καρβοξυλομάδας από παράγωγά της όπως εστέρες, αμίδια ή με αναγωγή της προς την αντίστοιχη υδροξυλομάδα β) αντικατάσταση της ασύμμετρης υδροξυλομάδας στη θέση C-6 (περιοχή Β) είτε από υδρογόνο με ταυτόχρονη απώλεια του ασύμμετρου κέντρου είτε με εστεροποίησή της και γ) τροποποιήσεις στην περιοχή D τόσο με αναγωγή του διπλού δεσμού, την εισαγωγή υποκαταστατών στο φουρανικό δακτύλιο, αλλά και την αντικατάστασή του με άλλες ετεροκυκλικές δομές, όπως π.χ. τα οξαζόλια και τα ισοξαζόλια.
Ένα μεγάλο μέρος των αναλόγων (24 από 40) έχουν ήδη αξιολογηθεί βιολογικά από ομάδα συνεργατών αναδεικνύοντας έξι βιοδραστικά μόρια με IC50 < 15 μΜ. Αξίζει να σημειωθεί τα δύο από αυτά αποτελούν ενώσεις οδηγούς (lead compounds) με IC50 = 0.74 μΜ) και IC50 = 0.64 μΜ αφού εμφανίζουν ισχυρότερη αναστολή της μεταγραφής των Hh γονιδίων σε πειράματα SAG/Shh-LIGHTII ακόμη και από την ίδια την κυκλωπαμίνη (IC50 = 5 μΜ, ένωση αναφοράς).
|
|---|
