| Περίληψη: | Το BNN-20 είναι μια συνθετική μικρονευροτροφίνη, μακροχρόνια (Ρ1-Ρ21)
χορήγηση της οποίας έχει δειχθεί πως έχει ισχυρή νευροπροστατευτική δράση στο
μοντέλο προοδευτικής ντοπαμινεργικής νευροεκφύλισης μυός “weaver”. Τα
αποτελέσματα της παρούσας εργασίας έδειξαν πως το ΒΝΝ-20 προστατεύει τους
ντοπαμινεργικούς νευρώνες ακόμη και όταν η χορήγησή του ξεκινάει σε προχωρημένο
στάδιο της απονεύρωσης (41% και 56%), οπότε προσομοιάζει με την εκφύλιση που
συναντάται στη νόσο του Parkinson, όταν εμφανίζονται τα πρώτα συμπτώματα.
Η νευροφλεγμονή είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς νευροεκφύλισης, τόσο
στο μυ “weaver”, όσο και στη νόσο του Parkinson. Βρέθηκε πως το ΒΝΝ-20 αναστρέφει,
τουλάχιστον εν μέρει, τα αυξημένα επίπεδα ενεργοποίησης της μικρογλοίας, και το
αποτέλεσμα αυτό αποδεικνύεται τόσο από μοριακά ευρήματα, όσο και από
μορφολογική μεταβολή των μικρογλοιακών κυττάρων. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το
γεγονός πως η χορήγηση ΒΝΝ-20 προκάλεσε μια ισχυρή μείωση του νευροτοξικού (M1)
μικρογλοιακού φαινοτύπου, μετατοπίζοντας την πόλωση των μικρογλοιακών
κυττάρων προς το νευροπροστατευτικό (Μ2) φαινότυπο. Τα παραπάνω υποδεικνύουν
την ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση του ΒΝΝ-20.
Επιπλέον, τα επίπεδα του νευροτροφικού παράγοντα BDNF είναι σημαντικά
μειωμένα στο μεσεγκέφαλο των ομοζυγωτών “weaver”, όπως συμβαίνει και
μεσεγκέφαλο ασθενών με νόσο του Parkinson. Δεδομένου ότι ο BDNF θεωρείται η πιο
σημαντική νευροτροφίνη για την επιβίωση των ντοπαμινεργικών νευρώνων, η
επανόρθωση των επιπέδων του έχει προταθεί ως θεραπευτικός στόχος για την νόσο
του Parkinson. Περιορίζεται, ωστόσο, από το γεγονός πως ο BDNF δε διαπερνά τον
αιματεγκεφαλικό φραγμό. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι βραχύχρονη χορήγηση
BNN-20 (P60-P74) επανέφερε τα επίπεδα του BDNF σε αυτά των φυσιολογικών ζώων.
Διασταυρώνοντας τους “weaver” με τους NGL μύες (dual GFP/Luciferase –NF-kB
reporter mice –NFκB.GFP.Luc), δημιουργήσαμε ένα διαγονιδιακό μοντέλο μυών
“weaver”/NGL, το οποίο εκφράζει σε όλα τα σωματικά κύτταρα το διαγονίδιο της
λουσιφεράσης. Με τη χρήση αυτού του μοντέλου και τη μέθοδο απεικόνισης
βιοφωταύγειας, δείξαμε, in vivo, πως το ΒΝΝ-20 δεσμεύεται στον υποδοχέα TrkB και
επάγει την παραγωγή BDNF ενεργοποιώντας το σηματοδοτικό μονοπάτι TrkB-PI3KAkt- NFκΒ ή/και TrkB-ERK1/2-NFκΒ.
Λαμβάνοντας υπόψιν το γεγονός πως το ΒΝΝ-20 διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό
φραγμό και δε μεταβολίζεται σε οιστρογόνα, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης
προτείνουν το ΒΝΝ-20 ως ένα μόριο κατάλληλο να αποτελέσει τη βάση μιας
θεραπευτικής προσέγγισης για τη νόσο του Parkinson.
|
|---|
