| Περίληψη: | Η βραδυκινίνη (BK) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με αμινοξική αλληλουχία Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. Η ΒΚ παρουσιάζει έντονο ιατροφαρμακευτικό ενδιαφέρον καθώς εμπλέκεται σε μια πληθώρα βιολογικών διεργασιών, όπως στον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, στους μηχανισμούς του πόνου, στην εμφάνιση διάφορων καρκινικών τύπων και σε αρκετές άλλες λειτουργίες. Εκδηλώνει τη δράση της μέσω δέσμευσης σε δυο υποδοχείς, τους Β1R και Β2R, οι οποίοι ανήκουν στην οικογένεια των GPCRs. Eιδικότερα, οι Β2R εκφράζονται συστηματικά στους περισσότερους ιστούς, γι’ αυτό και έχουν μελετηθεί σε μεγαλύτερο βαθμό. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών, με τους οποίους ασχολούμαστε στην παρούσα εργασία, έχει δειχθεί ότι συμμετέχουν μεταξύ των άλλων και στον έλεγχο των μηχανισμών της ινσουλίνης. Η πλειοψηφία τέτοιων αγωνιστών που έχει συντεθεί και αναφέρεται στην βιβλιογραφία είναι πεπτιδικής φύσεως. Επομένως, είναι σημαντικό να συντεθούν εκλεκτικοί, μη-πεπτιδικοί αγωνιστές των Β2 υποδοχέων της βραδυκινίνης με δυνατότητα χορήγησης από το στόμα, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά σε αυτούς. Αυτό αποτέλεσε και τον σκοπό της παρούσας διπλωματικής εργασίας, με απώτερο στόχο την εκτίμησή τους ως πιθανών αντιδιαβητικών παραγόντων.
Πράγματι, συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων και υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με βάση την γενική μεθοδολογία της Fujisawa Pharmaceuticals Co., η οποία και τον ανακάλυψε, αλλά και εναλλακτικών πορειών αυτής. Αρχικά, βελτιώθηκε σε ορισμένα σημεία η σύνθεση της φαινόλης Α. Η σύνθεση της ένωσης αυτής όμως εμφάνιζε ιδιαίτερες δυσκολίες.
Για τον λόγο αυτό διερευνήθηκε μια εναλλακτική συντομότερη πορεία σύνθεσης, ξεκινώντας από την εμπορικά διαθέσιμη πρώτη ύλη 2-μεθυλο-8-κινολινόλη με οξείδωσή της στο αντίστοιχο Ν-οξείδιο 8 και στη συνέχεια εκλεκτική χλωρίωση αυτού στη θέση 4 του κινολινικού δακτυλίου με ταυτόχρονη αποξυγόνωση. Αν και η Ν-οξείδωση επιτεύχθηκε με πολύ υψηλή απόδοση (98.6%) το δεύτερο στάδιο δεν υπήρξε επιτυχές.
Στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζουν τα υδροξυκινναμικά και τα ρετινοειδή οξέα στο διαβήτη τύπου 2. Επομένως, έχοντας αυτό υπόψη, έγινε προσπάθεια σύνθεσης υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με ορισμένα από αυτά τα φυσικά προϊόντα. Στο πλαίσιο αυτού του στόχου αναπτύχθηκε μεθοδολογία εκλεκτικής προστασίας των φαινολικών υδροξυλομάδων ορισμένων υδροξυκινναμικών οξέων (φερουλικό, καφεϊκό και σιναπικό οξύ), καθώς σε προηγούμενη εργασία διαπιστώθηκε πως η ύπαρξη ελεύθερων τέτοιων ομάδων πιθανώς εμποδίζει το τελικό στάδιο (δημιουργία αμιδικού δεσμού) της σύνθεσης των υβριδίων. Στη συνέχεια συντέθηκαν οι 'ενεργοί' σουκινιμιδυλεστέρες 23, 28, 31, 32, 33 των (α) προστατευμένων στις υδροξυλομάδες οξέων φερουλικού και καφεϊκού οξέος, (β) του ATRA και ενός βραχύτερης ακόρεστης αλυσίδας αναλόγου (sc-ATRA) του ΑΤRA, και (γ) του παραγώγου του κινναμικού οξέος (4-MacCA) που είναι παρών στη δομή του αγωνιστή FR-190997, αντίστοιχα. Δεν επιχειρήθηκε στη φάση αυτή η ενεργοποίηση του προστατευμένου σιναπικού οξέος (30).
Αρχικά δοκιμάστηκε η σύνθεση του υβριδίου 71 μέσω σύζευξης του ενεργού εστέρα 32 με το δομικό τμήμα 20 του αγωνιστή FR-190997, το οποίο συντέθηκε με βάση τη γενική μεθοδολογία της Fujisawa, όπως αυτή βελτιώθηκε σε προηγούμενη μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία του εργαστηρίου μας. Ωστόσο, η σύζευξη απέδωσε ένα πολύπλοκο μίγμα λόγω του γεγονότος της διάσπασης του ενεργού εστέρα 32 κατά την αποθήκευση και πρέπει να επαναληφθεί με εστέρα 32 πρόσφατα παρασκευασμένο.
Στη συνέχεια, επιτεύχθηκε η σύνθεση του υβριδίου 39 του αγωνιστή FR-190997 με το φερουλικό οξύ το οποίο επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτικό των υδροξυκινναμικών οξέων. Αυτό πραγματοποιήθηκε μέσω σύζευξης της ένωσης 37 με την φαινόλη Α με μια απλή αντίδραση SN2 πυρηνόφιλης υποκατάστασης και τέλος αποπροστασία της φαινολικής υδροξυλομάδας.
Ακόμη συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων του εν λόγω αγωνιστή. Το ανάλογο 47 συντέθηκε μέσω μιας αντίδρασης-κλειδί 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, της κατηγορίας ''Click Chemistry'', για τον σχηματισμό του τριαζολικού δακτυλίου, ενώ τα ανάλογα 56, 61 και 66 συντέθηκαν από την ενεργοποιημένη αμίνη 52 με σύζευξη αυτής με το αντίστοιχο δομικό τμήμα μέσω μιας αντίδρασης Mitsunobu και μιας σειράς ακόμη βημάτων.
Σε προχωρημένο στάδιο έφτασε και η σύνθεση του αναλόγου 89 (με ενδιάμεσο το διαμίδιο 59), αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για την ολοκλήρωση της σύνθεσής του.
Αντίθετα, ενώ δοκιμάστηκε μια σειρά υποστρωμάτων για τη σύνθεση των αντίστοιχων 1,5-διϋποκατεστημένων τετραζολίων (1,5-Dis-Tet), όλα έδωσαν το ιμινοφωσφοράνιο 80 ως κύριο προϊόν της αντίδρασης. Επομένως, δεν κατέστη δυνατή η σύνθεση του αναλόγου 77, που περιλαμβάνει έναν τετραζολικό δακτύλιο στη θέση του Ν-μεθυλιωμένου cis-αμιδικού δεσμού του FR-190997, και απαιτείται η ανάπτυξη εναλλακτικής μεθοδολογίας σύνθεσης.
|
|---|
