Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα
Η βραδυκινίνη (BK) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με αμινοξική αλληλουχία Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. Η ΒΚ παρουσιάζει έντονο ιατροφαρμακευτικό ενδιαφέρον καθώς εμπλέκεται σε μια πληθώρα βιολογικών διεργασιών, όπως στον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, στον έλεγχο της αρτηριακής...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2020
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/13414 |
| id |
nemertes-10889-13414 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Σακχαρώδης διαβήτης Βραδυκινίνη Diabetes mellitus Bradykinin CuAAC reaction 612.405 |
| spellingShingle |
Σακχαρώδης διαβήτης Βραδυκινίνη Diabetes mellitus Bradykinin CuAAC reaction 612.405 Λεονάρντη, Σοφία Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| description |
Η βραδυκινίνη (BK) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με αμινοξική αλληλουχία Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. Η ΒΚ παρουσιάζει έντονο ιατροφαρμακευτικό ενδιαφέρον καθώς εμπλέκεται σε μια πληθώρα βιολογικών διεργασιών, όπως στον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, στους μηχανισμούς του πόνου, στην εμφάνιση διάφορων καρκινικών τύπων και σε αρκετές άλλες λειτουργίες. Εκδηλώνει τη δράση της μέσω δέσμευσης σε δυο υποδοχείς, τους Β1R και Β2R, οι οποίοι ανήκουν στην οικογένεια των GPCRs. Eιδικότερα, οι Β2R εκφράζονται συστηματικά στους περισσότερους ιστούς, γι’ αυτό και έχουν μελετηθεί σε μεγαλύτερο βαθμό. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών, με τους οποίους ασχολούμαστε στην παρούσα εργασία, έχει δειχθεί ότι συμμετέχουν μεταξύ των άλλων και στον έλεγχο των μηχανισμών της ινσουλίνης. Η πλειοψηφία τέτοιων αγωνιστών που έχει συντεθεί και αναφέρεται στην βιβλιογραφία είναι πεπτιδικής φύσεως. Επομένως, είναι σημαντικό να συντεθούν εκλεκτικοί, μη-πεπτιδικοί αγωνιστές των Β2 υποδοχέων της βραδυκινίνης με δυνατότητα χορήγησης από το στόμα, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά σε αυτούς. Αυτό αποτέλεσε και τον σκοπό της παρούσας διπλωματικής εργασίας, με απώτερο στόχο την εκτίμησή τους ως πιθανών αντιδιαβητικών παραγόντων.
Πράγματι, συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων και υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με βάση την γενική μεθοδολογία της Fujisawa Pharmaceuticals Co., η οποία και τον ανακάλυψε, αλλά και εναλλακτικών πορειών αυτής. Αρχικά, βελτιώθηκε σε ορισμένα σημεία η σύνθεση της φαινόλης Α. Η σύνθεση της ένωσης αυτής όμως εμφάνιζε ιδιαίτερες δυσκολίες.
Για τον λόγο αυτό διερευνήθηκε μια εναλλακτική συντομότερη πορεία σύνθεσης, ξεκινώντας από την εμπορικά διαθέσιμη πρώτη ύλη 2-μεθυλο-8-κινολινόλη με οξείδωσή της στο αντίστοιχο Ν-οξείδιο 8 και στη συνέχεια εκλεκτική χλωρίωση αυτού στη θέση 4 του κινολινικού δακτυλίου με ταυτόχρονη αποξυγόνωση. Αν και η Ν-οξείδωση επιτεύχθηκε με πολύ υψηλή απόδοση (98.6%) το δεύτερο στάδιο δεν υπήρξε επιτυχές.
Στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζουν τα υδροξυκινναμικά και τα ρετινοειδή οξέα στο διαβήτη τύπου 2. Επομένως, έχοντας αυτό υπόψη, έγινε προσπάθεια σύνθεσης υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με ορισμένα από αυτά τα φυσικά προϊόντα. Στο πλαίσιο αυτού του στόχου αναπτύχθηκε μεθοδολογία εκλεκτικής προστασίας των φαινολικών υδροξυλομάδων ορισμένων υδροξυκινναμικών οξέων (φερουλικό, καφεϊκό και σιναπικό οξύ), καθώς σε προηγούμενη εργασία διαπιστώθηκε πως η ύπαρξη ελεύθερων τέτοιων ομάδων πιθανώς εμποδίζει το τελικό στάδιο (δημιουργία αμιδικού δεσμού) της σύνθεσης των υβριδίων. Στη συνέχεια συντέθηκαν οι 'ενεργοί' σουκινιμιδυλεστέρες 23, 28, 31, 32, 33 των (α) προστατευμένων στις υδροξυλομάδες οξέων φερουλικού και καφεϊκού οξέος, (β) του ATRA και ενός βραχύτερης ακόρεστης αλυσίδας αναλόγου (sc-ATRA) του ΑΤRA, και (γ) του παραγώγου του κινναμικού οξέος (4-MacCA) που είναι παρών στη δομή του αγωνιστή FR-190997, αντίστοιχα. Δεν επιχειρήθηκε στη φάση αυτή η ενεργοποίηση του προστατευμένου σιναπικού οξέος (30).
Αρχικά δοκιμάστηκε η σύνθεση του υβριδίου 71 μέσω σύζευξης του ενεργού εστέρα 32 με το δομικό τμήμα 20 του αγωνιστή FR-190997, το οποίο συντέθηκε με βάση τη γενική μεθοδολογία της Fujisawa, όπως αυτή βελτιώθηκε σε προηγούμενη μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία του εργαστηρίου μας. Ωστόσο, η σύζευξη απέδωσε ένα πολύπλοκο μίγμα λόγω του γεγονότος της διάσπασης του ενεργού εστέρα 32 κατά την αποθήκευση και πρέπει να επαναληφθεί με εστέρα 32 πρόσφατα παρασκευασμένο.
Στη συνέχεια, επιτεύχθηκε η σύνθεση του υβριδίου 39 του αγωνιστή FR-190997 με το φερουλικό οξύ το οποίο επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτικό των υδροξυκινναμικών οξέων. Αυτό πραγματοποιήθηκε μέσω σύζευξης της ένωσης 37 με την φαινόλη Α με μια απλή αντίδραση SN2 πυρηνόφιλης υποκατάστασης και τέλος αποπροστασία της φαινολικής υδροξυλομάδας.
Ακόμη συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων του εν λόγω αγωνιστή. Το ανάλογο 47 συντέθηκε μέσω μιας αντίδρασης-κλειδί 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, της κατηγορίας ''Click Chemistry'', για τον σχηματισμό του τριαζολικού δακτυλίου, ενώ τα ανάλογα 56, 61 και 66 συντέθηκαν από την ενεργοποιημένη αμίνη 52 με σύζευξη αυτής με το αντίστοιχο δομικό τμήμα μέσω μιας αντίδρασης Mitsunobu και μιας σειράς ακόμη βημάτων.
Σε προχωρημένο στάδιο έφτασε και η σύνθεση του αναλόγου 89 (με ενδιάμεσο το διαμίδιο 59), αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για την ολοκλήρωση της σύνθεσής του.
Αντίθετα, ενώ δοκιμάστηκε μια σειρά υποστρωμάτων για τη σύνθεση των αντίστοιχων 1,5-διϋποκατεστημένων τετραζολίων (1,5-Dis-Tet), όλα έδωσαν το ιμινοφωσφοράνιο 80 ως κύριο προϊόν της αντίδρασης. Επομένως, δεν κατέστη δυνατή η σύνθεση του αναλόγου 77, που περιλαμβάνει έναν τετραζολικό δακτύλιο στη θέση του Ν-μεθυλιωμένου cis-αμιδικού δεσμού του FR-190997, και απαιτείται η ανάπτυξη εναλλακτικής μεθοδολογίας σύνθεσης. |
| author2 |
Παπαϊωάννου, Διονύσιος |
| author_facet |
Παπαϊωάννου, Διονύσιος Λεονάρντη, Σοφία |
| format |
Thesis |
| author |
Λεονάρντη, Σοφία |
| author_sort |
Λεονάρντη, Σοφία |
| title |
Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_short |
Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_full |
Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_fullStr |
Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_full_unstemmed |
Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| title_sort |
μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή fr-190997 του β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα |
| publishDate |
2020 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/13414 |
| work_keys_str_mv |
AT leonarntēsophia meletesmestochotēnolikēsynthesēanalogōntoueklektikoumēpeptidikouagōnistēfr190997toub2ypodocheatēsbradykininēskaiybridiōntoumeydroxykinnamikakairetinoeidēoxea AT leonarntēsophia studiestowardsthetotalsynthesisofanaloguesoftheselectivenonpeptideagonistfr190997oftheb2receptorofbradykininanditshybridswithhydroxycinnamicandretinoidacids |
| _version_ |
1771297210125778944 |
| spelling |
nemertes-10889-134142022-09-05T11:16:56Z Μελέτες με στόχο την ολική σύνθεση αναλόγων του εκλεκτικού, μη-πεπτιδικού, αγωνιστή FR-190997 του Β2 υποδοχέα της βραδυκινίνης και υβριδίων του με υδροξυκινναμικά και ρετινοειδή οξέα Studies towards the total synthesis of analogues of the selective non-peptide agonist FR-190997 of the B2 receptor of bradykinin and its hybrids with hydroxycinnamic and retinoid acids Λεονάρντη, Σοφία Παπαϊωάννου, Διονύσιος Χαμπαίος, Ιωάννης Ρασσιάς, Γεράσιμος Leonardi, Sofia Σακχαρώδης διαβήτης Βραδυκινίνη Diabetes mellitus Bradykinin CuAAC reaction 612.405 Η βραδυκινίνη (BK) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με αμινοξική αλληλουχία Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. Η ΒΚ παρουσιάζει έντονο ιατροφαρμακευτικό ενδιαφέρον καθώς εμπλέκεται σε μια πληθώρα βιολογικών διεργασιών, όπως στον έλεγχο της απορρόφησης της γλυκόζης από το αίμα, στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, στους μηχανισμούς του πόνου, στην εμφάνιση διάφορων καρκινικών τύπων και σε αρκετές άλλες λειτουργίες. Εκδηλώνει τη δράση της μέσω δέσμευσης σε δυο υποδοχείς, τους Β1R και Β2R, οι οποίοι ανήκουν στην οικογένεια των GPCRs. Eιδικότερα, οι Β2R εκφράζονται συστηματικά στους περισσότερους ιστούς, γι’ αυτό και έχουν μελετηθεί σε μεγαλύτερο βαθμό. Αγωνιστές των υποδοχέων αυτών, με τους οποίους ασχολούμαστε στην παρούσα εργασία, έχει δειχθεί ότι συμμετέχουν μεταξύ των άλλων και στον έλεγχο των μηχανισμών της ινσουλίνης. Η πλειοψηφία τέτοιων αγωνιστών που έχει συντεθεί και αναφέρεται στην βιβλιογραφία είναι πεπτιδικής φύσεως. Επομένως, είναι σημαντικό να συντεθούν εκλεκτικοί, μη-πεπτιδικοί αγωνιστές των Β2 υποδοχέων της βραδυκινίνης με δυνατότητα χορήγησης από το στόμα, οι οποίοι θα προσδένονται ισχυρά σε αυτούς. Αυτό αποτέλεσε και τον σκοπό της παρούσας διπλωματικής εργασίας, με απώτερο στόχο την εκτίμησή τους ως πιθανών αντιδιαβητικών παραγόντων. Πράγματι, συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων και υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με βάση την γενική μεθοδολογία της Fujisawa Pharmaceuticals Co., η οποία και τον ανακάλυψε, αλλά και εναλλακτικών πορειών αυτής. Αρχικά, βελτιώθηκε σε ορισμένα σημεία η σύνθεση της φαινόλης Α. Η σύνθεση της ένωσης αυτής όμως εμφάνιζε ιδιαίτερες δυσκολίες. Για τον λόγο αυτό διερευνήθηκε μια εναλλακτική συντομότερη πορεία σύνθεσης, ξεκινώντας από την εμπορικά διαθέσιμη πρώτη ύλη 2-μεθυλο-8-κινολινόλη με οξείδωσή της στο αντίστοιχο Ν-οξείδιο 8 και στη συνέχεια εκλεκτική χλωρίωση αυτού στη θέση 4 του κινολινικού δακτυλίου με ταυτόχρονη αποξυγόνωση. Αν και η Ν-οξείδωση επιτεύχθηκε με πολύ υψηλή απόδοση (98.6%) το δεύτερο στάδιο δεν υπήρξε επιτυχές. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται τα ευεργετικά αποτελέσματα που εμφανίζουν τα υδροξυκινναμικά και τα ρετινοειδή οξέα στο διαβήτη τύπου 2. Επομένως, έχοντας αυτό υπόψη, έγινε προσπάθεια σύνθεσης υβριδίων του αγωνιστή FR-190997 με ορισμένα από αυτά τα φυσικά προϊόντα. Στο πλαίσιο αυτού του στόχου αναπτύχθηκε μεθοδολογία εκλεκτικής προστασίας των φαινολικών υδροξυλομάδων ορισμένων υδροξυκινναμικών οξέων (φερουλικό, καφεϊκό και σιναπικό οξύ), καθώς σε προηγούμενη εργασία διαπιστώθηκε πως η ύπαρξη ελεύθερων τέτοιων ομάδων πιθανώς εμποδίζει το τελικό στάδιο (δημιουργία αμιδικού δεσμού) της σύνθεσης των υβριδίων. Στη συνέχεια συντέθηκαν οι 'ενεργοί' σουκινιμιδυλεστέρες 23, 28, 31, 32, 33 των (α) προστατευμένων στις υδροξυλομάδες οξέων φερουλικού και καφεϊκού οξέος, (β) του ATRA και ενός βραχύτερης ακόρεστης αλυσίδας αναλόγου (sc-ATRA) του ΑΤRA, και (γ) του παραγώγου του κινναμικού οξέος (4-MacCA) που είναι παρών στη δομή του αγωνιστή FR-190997, αντίστοιχα. Δεν επιχειρήθηκε στη φάση αυτή η ενεργοποίηση του προστατευμένου σιναπικού οξέος (30). Αρχικά δοκιμάστηκε η σύνθεση του υβριδίου 71 μέσω σύζευξης του ενεργού εστέρα 32 με το δομικό τμήμα 20 του αγωνιστή FR-190997, το οποίο συντέθηκε με βάση τη γενική μεθοδολογία της Fujisawa, όπως αυτή βελτιώθηκε σε προηγούμενη μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία του εργαστηρίου μας. Ωστόσο, η σύζευξη απέδωσε ένα πολύπλοκο μίγμα λόγω του γεγονότος της διάσπασης του ενεργού εστέρα 32 κατά την αποθήκευση και πρέπει να επαναληφθεί με εστέρα 32 πρόσφατα παρασκευασμένο. Στη συνέχεια, επιτεύχθηκε η σύνθεση του υβριδίου 39 του αγωνιστή FR-190997 με το φερουλικό οξύ το οποίο επιλέχθηκε ως αντιπροσωπευτικό των υδροξυκινναμικών οξέων. Αυτό πραγματοποιήθηκε μέσω σύζευξης της ένωσης 37 με την φαινόλη Α με μια απλή αντίδραση SN2 πυρηνόφιλης υποκατάστασης και τέλος αποπροστασία της φαινολικής υδροξυλομάδας. Ακόμη συντέθηκε μια ποικιλία αναλόγων του εν λόγω αγωνιστή. Το ανάλογο 47 συντέθηκε μέσω μιας αντίδρασης-κλειδί 1,3-διπολικής κυκλοπροσθήκης, της κατηγορίας ''Click Chemistry'', για τον σχηματισμό του τριαζολικού δακτυλίου, ενώ τα ανάλογα 56, 61 και 66 συντέθηκαν από την ενεργοποιημένη αμίνη 52 με σύζευξη αυτής με το αντίστοιχο δομικό τμήμα μέσω μιας αντίδρασης Mitsunobu και μιας σειράς ακόμη βημάτων. Σε προχωρημένο στάδιο έφτασε και η σύνθεση του αναλόγου 89 (με ενδιάμεσο το διαμίδιο 59), αλλά χρειάζονται περαιτέρω μελέτες για την ολοκλήρωση της σύνθεσής του. Αντίθετα, ενώ δοκιμάστηκε μια σειρά υποστρωμάτων για τη σύνθεση των αντίστοιχων 1,5-διϋποκατεστημένων τετραζολίων (1,5-Dis-Tet), όλα έδωσαν το ιμινοφωσφοράνιο 80 ως κύριο προϊόν της αντίδρασης. Επομένως, δεν κατέστη δυνατή η σύνθεση του αναλόγου 77, που περιλαμβάνει έναν τετραζολικό δακτύλιο στη θέση του Ν-μεθυλιωμένου cis-αμιδικού δεσμού του FR-190997, και απαιτείται η ανάπτυξη εναλλακτικής μεθοδολογίας σύνθεσης. Bradykinin (BK) is a peptide hormone with the amino acid sequence Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg. BK is of great medical interest as it is involved in a variety of biological processes, such as glucose uptake control from the blood, vasodilation, pain mechanisms, the appearance of various cancer types and several other functions. BK expresses its biological activities through binding to two receptors, B1R and B2R, who belong to the GPCRs family of membrane proteins. B2R, in particular, are constitutively expressed in most tissues, therefore they have been studied to a greater extent. B2R agonists, who are within our current research interest, have been shown to be involved, among others, in the regulation of insulin mechanisms. The majority of the synthesized and reported in the literature such agonists are of peptide nature. Hence, it is important that selective non-peptide B2R agonists, who would be administered per os and would bind strongly to the aforementioned receptors, are synthesized. This was as well the objective of the present postgraduate diploma work, with the ultimate aim of assessing them as possible antidiabetic agents. Indeed, a variety of analogs and hybrids of the known agonist FR-190997, were synthesized according not only to the published general procedure by Fujisawa Pharmaceuticals Co, which discovered it in the first place, but also via alternative synthetic pathways. Initially, the synthesis of phenol A was improved at some points. The synthesis of this compound, however, was characterized by particular difficulties. That is why an alternative synthetic procedure was investigated, starting from the commercially available and relatively cheap starting material 2-methyl-8-quinolinol by oxidation to the corresponding N-oxide 8 and then selective chlorination thereof at position 4 of the quinoline ring with concomitant deoxygenation. Although N-oxidation was effected in very high yield (98.6%) the second step was not successful. The beneficial effects of hydroxycinnamic and retinoid acids in type 2 diabetes are mentioned in the literature. Therefore, with this in mind, an attempt was made to synthesize hybrids of the FR-190997 agonist with some of these natural products and analogs. Within the context of this objective, a methodology for the selective protection of the phenolic hydroxyl groups of certain hydroxycinnamic acids (ferulic, caffeic and sinapic acid) was developed, as in a previous attempt it was suggested that, possibly, the existence of such unprotected groups prevents the final stage (amide bond formation) of the hybrid synthesis. The 'active' succinimidyl esters 23, 28, 31, 32, 33 of (a) the hydroxyl-protected ferulic and caffeic acids, (b) ATRA and of a shorter unsaturated chain analogue (sc-ATRA) of ATRA, and (c) the cinnamic acid derivative 4-MacCA, incorporated in the structure of FR-190997 agonist, respectively, were then successfully prepared. Activation of the hydroxyl-protected sinapic acid (30) was not attempted at this stage of research. Initially, the synthesis of hybrid 71 was attempted by coupling the active ester 32 with the structural fragment 20 of the FR-190997 agonist, which was synthesized based on the general Fujisawa methodology as improved in the context of a previous work in our laboratory. However, the coupling produced a complex mixture of products due to the fact that the synthesized compound 32, has been partially decomposed on prolonged storage in the refrigerator freeze. This synthesis is now repeated in our laboratory using freshly prepared active ester 32. Subsequently, the synthesis of the hybrid 39 of FR-190997 agonist with the ferulic acid, which was selected as representative of the hydroxycinnamic acids, was achieved. This was accomplished by coupling bromide 37 with phenol A, via a simple SN2 nucleophilic substitution reaction, and finally deprotection of the phenolic hydroxyl group. A variety of analogs of said agonist were also synthesized. Analogue 47 for example was synthesized via a 'Click Chemistry' key-reaction (a 1,3-dipolar cycloaddition, CuAAC) to install the triazole ring, while the analogues 56, 61 and 66 were synthesized by coupling the activated amine 52 with the appropriate structural moiety (in the form of an alcohol) through a Mitsunobu reaction and a series of additional steps. The synthesis of analog 89 has so far arrived at an advanced stage (wherein the diamide 59 was the key-intermediate). However, further studies are needed to complete the synthesis of 89. In contrast, while testing a series of substrates for the synthesis of the corresponding 1,5-disubstituted tetrazoles (1,5-Dis-Tet), all gave the iminophosphorane 80 as the main product. Therefore, the synthesis of analog 77, incorporating a tetrazole unit in the place of the N-methylated cis-amide bond of FR-190997, was not achieved and an alternative synthetic methodology is requested. 2020-03-29T11:28:24Z 2020-03-29T11:28:24Z 2019-06-04 Thesis http://hdl.handle.net/10889/13414 gr 12 application/pdf |
