Φαρμακοκινητική, φαρμακοδυναμική και φαρμακογενωμική ανάλυση της μπεβασιζουμάμπης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου

• Κύριος συγγραφέας: Παπαχρήστος, Απόστολος
• Άλλοι συγγραφείς: Σιβολαπένκο, Γρηγόρης
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Καρκίνος; Μονοκλωνικά αντισώματα; Γονίδια; Cancer; Monoclonal antibodies; Genes

Το όφελος στη θεραπεία διαφόρων όγκων από τη μπεβασιζουμάμπη έχει διαπιστωθεί από διάφορες μελέτες. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα εμφανίζουν μεταβλητότητα, με ορισμένους ασθενείς να ανταποκρίνονται αξιοσημείωτα καλά, ενώ κάποιοι άλλοι όχι. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι συγκαταλέγονται μεταξύ των σημαντικότερων παραμέτρων, οι οποίες επηρεάζουν τη δράση του φαρμάκου και την κλινική ανταπόκριση. Για την αξιολόγηση της επίδρασης διαφόρων φυσιολογικών, φαρμακοκινητικών, φαρμακοδυναμικών και γενετικών παραγόντων στα κλινικά αποτελέσματα που παρατηρούνται σε ασθενείς που λαμβάνουν πρώτης γραμμής θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία για μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου και την προβλεπτική τους ικανότητα διεξήχθη μια προοπτική, μη παρεμβατική μελέτη παρατήρησης. Η μελέτη έγινε σε 46 ασθενείς με επιβεβαιωμένο καρκίνο παχέος εντέρου σταδίου 4 που έλαβαν πρώτης γραμμής θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία. Η διαδικασία ένταξης των ασθενών στη μελέτη διήρκησε ένα έτος. Ο χρόνος παρακολούθησης των ασθενών μετά την ένταξή τους στη μελέτη ήταν πέντε έτη. Έγινε αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία, του διαστήματος ελεύθερου νόσου και της συνολικής επιβίωσης και προσδιορίστηκε η συγκέντρωση της ολικής μπεβασιζουμάμπης και του ελεύθερου VEFG165 σε ορό αίματος. Έγινε επίσης ανίχνευση των μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών για τα γονίδια VEG-A και ICAM-1 σε ολικό αίμα και για τα γονίδια KRAS, NRAS και BRAF σε δείγμα καρκινικού ιστού. Η ανταπόκριση στη θεραπεία δεν επηρεάστηκε από οποιοδήποτε πολυμορφισμό στα γονίδια VEGF-A, ICAM-1, KRAS και NRAS. Αντίθετα οι μεταλλάξεις στο BRAF συνδέονταν στατιστικά σημαντικά (p=0.026) με μη ανταπόκριση στη θεραπεία. Ασθενείς ομόζυγοι για το VEGF-A rs699947 A/A παρουσίαζαν στατιστικά σημαντικά παρατεταμένο PFS και OS σε σχέση με τους ασθενείς που παρουσίαζαν την wild-type C/C μορφή του γονιδίου. Όσον αφορά το γονίδιο ICAM-1 οι ασθενείς που έφεραν το G/A αλληλόμορφο του rs1799969 παρουσίασαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη OS σε σχέση με τους φορείς του G/G. Αναφορικά με το γονίδιο BRAF βρέθηκε ότι οι ασθενείς που είχαν όγκους με τον wild-type τύπο του γονιδίου είχαν στατιστικά σημαντικά παρατεταμένη επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς που είχαν μεταλλαγμένο BRAF. Παρατηρήθηκε ισχυρά αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων ολικής μπεβασιζουμάμπης με τα επίπεδα του μοριακού της στόχου VEGF165. Ο παράγοντας που επηρέαζε κυρίως το μοντέλο πρόσδεσης ήταν το αλληλόμορφο του VEGF-Α rs699947 A/A (p=0.002). Τέλος, παρατηρήθηκε ότι όσο υψηλότερες ήταν ο συγκεντρώσεις της μπεβασιζουμάμπης τόσο αυξανόταν η OS (p=0.0003). Εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν με περαιτέρω μελέτες, αυτοί οι βιοδείκτες θα μπορούσαν να ενσωματωθούν και να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών με mCRC, οι οποίοι θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τις θεραπείες με μπεβασιζουμάμπη.