| Summary: | Η αντιγραφή του DNA αποτελεί μια από τις θεμελιώδεις διεργασίες του κυττάρου μέσω της οποίας τα κύτταρα εξασφαλίζουν τη μεταβίβαση της γενετικής πληροφορίας στους απογόνους τους. Στα ευκαρυωτικά κύτταρα η εκκίνηση της αντιγραφής συμβαίνει σε πολλαπλά σημεία διάσπαρτα στο γονιδίωμα που ονομάζονται θέσεις έναρξης της αντιγραφής. Η διαδικασία λαμβάνει χώρα κατά τη φάση S του κυτταρικού κύκλου και υπόκειται σε αυστηρή χωρική και χρονική ρύθμιση έτσι ώστε να επιτευχθεί ο πιστός και πλήρης διπλασιασμός ολόκληρου του γονιδιώματος μέσα στα χρονικά περιθώρια της φάσης S. Απώλεια της ρύθμισης της αντιγραφής οδηγεί σε επαναντιγραφή του DNA και γονιδιωματική αστάθεια.
Στον Schizosaccharomyces pombe η υπερέκφραση του αδειοδοτικού παράγοντα Cdc18/Cdc6 είναι ικανή για την επαγωγή επαναντιγραφής του DNA. Η επαναντιγραφή που παρατηρείται δεν είναι ομοιόμορφη κατά μήκος των χρωμοσωμάτων, αντιθέτως συγκεκριμένες περιοχές τείνουν να υπερδιπλασιάζονται. Η απορρύθμιση του μηχανισμού αδειοδότησης επαρκεί για να προκαλέσει επαναντιγραφή και σε κύτταρα θηλαστικών και έχει συσχετιστεί με την κακοήθη εξαλλαγή των κυττάρων και τη γονιδιωματική αστάθεια. Οι βλάβες που δημιουργούνται στο DNA κατά τη διαδικασία της επαναντιγραφής ενεργοποιούν ειδικά σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου που έχουν ως στόχο την αναστολή του κυτταρικού κύκλου και την επαγωγή μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA. Έχει προταθεί ότι η επίλυση των βλαβών που δημιουργούνται κατά την επαναντιγραφή μπορεί να οδηγήσει σε γονιδιακή ενίσχυση των υπερδιπλασιασμένων περιοχών. Η γονιδιακή ενίσχυση αποτελεί μια μορφή γονιδιωματικής αστάθειας που παρατηρείται συχνά στον καρκίνο. Αποτελεί έναν βασικό μηχανισμό ενεργοποίησης ογκογονιδίων αλλά και εμφάνισης ανθεκτικότητας των κυττάρων σε αντικαρκινικά φάρμακα, συμβάλλοντας έτσι και στην επαγωγή της καρκινογένεσης αλλά και στη διατήρηση και εξέλιξη της νόσου.
Στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκαν οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν στην επαναντιγραφή του DNA καθώς επίσης πραγματοποιήθηκε μελέτη της ετερογένειας του φαινομένου στον οργανισμό S.pombe. Επιπλέον, μελετήθηκε η συσχέτιση μεταξύ των φαινομένων της επαναντιγραφής και της γονιδιακής ενίσχυσης. Η μελέτη αυτή πραγματοποιήθηκε με δεδομένα υψηλής απόδοσης που αφορούν σε ασθενείς με διαφόρους τύπους καρκίνου. Τέλος, διερευνήθηκε η πιθανή συσχέτιση της γονιδιακής ενίσχυσης με μονοπάτια απόκρισης στη βλάβη αλλά και με βασικά μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA.
|
|---|
