| Summary: | Εδώ και πολλές δεκαετίες η χοληστερόλη της HDL (HDL-C) έχει προσελκύσει την προσοχή της βιοϊατρικής κοινότητας λόγω του ρόλου που διαδραματίζει στην αθηροπροστασία. Επιπλέον η HDL, έχει συσχετιστεί με τη ρύθμιση της εκκριτικής ικανότητας των νησίδων του Langerhans, την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη, καθώς και με τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού. Πράγματι, δεδομένα από πολυάριθμες μελέτες δείχνουν ότι η λειτουργία των β παγκρεατικών κυττάρων (β-ΠΚ), των σκελετικών μυών και του λιπώδους ιστού, φαίνεται να επωφελούνται από τα αυξημένα επίπεδα HDL-C καθώς και από τη λειτουργικότητα των HDL σωματιδίων, όπως αυτή καθορίζεται από την απολιποπρωτεϊνική και λιπιδική της σύσταση. Δύο βασικές πρωτεΐνες του βιοσυνθετικού μονοπατιού της HDL, η APOA1 και το ένζυμο LCAT, έχουν βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της δομής και κατ’ επέκταση στη λειτουργικότητα των HDL σωματιδίων.
Στην παρούσα διδακτορική διατριβή στόχος ήταν η μελέτη της συσχέτισης της Apoa1 με τη διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία, τη ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης και τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού (φαιού – ΒΑΤ και λευκού – WAT) , σε πειραματικά μοντέλα μυών. Προκειμένου να μελετηθεί η επίδραση των δομικών αλλαγών της HDL στη διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία, την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΔΤ2) και τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού, χρησιμοποιήθηκαν πειραματόζωα με καθολική έλλειψη της Apoa1 (apoa1-/-) ή του ενζύμου Lcat (lcat-/-), στα οποία χορηγήθηκε δίαιτα υψηλή σε λιπαρά για 24 εβδομάδες. Για τη μελέτη της επίδρασης της απολιποπρωτεΐνης σύστασης της HDL στη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού χρησιμοποιήθηκαν επιπλέον apoa1-/- πειραματόζωα, τα οποία εκτέθηκαν σε χαμηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος για 15 ημέρες. Όπου απαιτήθηκε, ως ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν μύες αγρίου τύπου C57BL/6.
Τα apoa1-/- και ακόμα περισσότερο τα lcat-/- πειραματόζωα που έλαβαν δίαιτα δυτικού τύπου αύξησαν σημαντικά το βάρος τους συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Η έλλειψη της Apoa1 ή της Lcat είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη θερμογένεση στο WAT, ωστόσο, μόνο τα apoa1-/- πειραματόζωα παρουσίασαν διαταραχή στο γλυκαιμικό προφίλ, στη λειτουργία των β-ΠΚ και εμφάνισαν αντίσταση των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη. Η έκθεση στο ψύχος των apoa1-/- πειραματόζωων, φανέρωσε ότι ο λιπώδης ιστός δεν ενεργοποιείται μεταβολικά προς θερμογένεση, όταν υπάρχει καθολική έλλειψη της Apoa1. Όταν χορηγήθηκε αδενοϊός που εκφράζει την APOA1 σε αυτά τα πειραματόζωα, έγινε φανερό ότι η ηπατική έκφραση της APOA1 και η παρουσία της στη συστηματική κυκλοφορία, επαναφέρει τη μεταβολική ενεργοποίηση του BAT ανεξάρτητα από την έκφραση της APOE3, ενώ αντίθετα δεν επαναφέρεται η μεταβολική ενεργοποίηση του WAT, όταν η ηπατική έκφραση της APOA1 συνδυάζεται με ανεπάρκεια στην Apoe.
Συμπερασματικά, φάνηκε ότι η Apoa1 είναι ένας κεντρικός ρυθμιστής του μεταβολισμού που διαφέρει σημαντικά από το ένζυμο Lcat, η οποία μπορεί να μην επηρεάζει την αύξηση του βάρους αλλά όχι και τις συνοδές μεταβολικές διαταραχές, όπως ο ΔΤ2. Η δράση της APOA1 στο λιπώδη ιστό είναι ιστοειδική, μιας και η μεταβολική ενεργοποίηση του ΒΑΤ διαμεσολαβείται αποκλειστικά από την APOA1, ενώ του WAT προϋποθέτει ταυτόχρονη έκφραση τόσο της APOA1 όσο και της APOE3.
|
|---|
