| Περίληψη: | Οι Pim κινάσες αποτελούν μια σημαντική οικογένεια των πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης. Εμπλέκονται σε κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, υπερεκφράζονται σε διάφορους καρκινικούς τύπους, ενώ πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν την εμπλοκή τους σε φλεγμονώδη και καρδιαγγειακά νοσήματα. Η αναστολή των Pim κινασών με μικρά μόρια αποτελεί μία πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη θεραπευτική αντιμετώπιση διαφόρων μορφών καρκίνου. Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί αρκετοί ATP-συναγωνιστικοί αναστολείς των Pim κινασών, ωστόσο ένας μικρός αριθμός αυτών έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές. Ανάλογα που φέρουν τον βασικό πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικό σκελετό έχουν εμφανίσει ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών, της κυκλινο-εξαρτώμενης κινάσης 1 (CDK1), καθώς και έναντι της τοποϊσομεράσης I.
Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στον στοχευμένο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων αναλόγων του πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικού σκελετού, με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών. Για την υλοποίηση του παραπάνω στόχου, ακολουθήθηκε μία προσέγγιση σχεδιασμού με βάση τη δομή του μακρομοριακού στόχου και πραγματοποιήθηκαν υπολογιστικές μελέτες μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) μίας βιβλιοθήκης πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων έναντι και των τριών Pim κινασών. Οι μελέτες αυτές ανέδειξαν σημαντικά δομικά χαρακτηριστικά των νέων ενώσεων που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στην ενίσχυση των αλληλεπιδράσεων τους με τη θέση πρόσδεσης του ATP και πιθανότατα στην ανασταλτική τους δράση έναντι των Pim κινασών. Σε επόμενη φάση πραγματοποιήθηκε η σύνθεση έντεκα επιλεγμένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων, τα οποία εμφάνισαν βέλτιστη πρόσδεση και αλληλεπίδραση με τις Pim κινάσες κατά τις μελέτες docking. Η σύνθεση των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων έγινε μέσω μίας απλής και αποδοτικής συνθετικής μεθοδολογίας που περιελάμβανε ως σημαντικό βήμα την ινδολοποίηση Fischer πρόδρομων 7-οξο-4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολικών κετονών με κατάλληλα υποκατεστημένες φαινυλυδραζίνες. Η σύνθεση των επιλεγμένων 9-φαινυλο-υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων πραγματοποιήθηκε μέσω Pd-καταλυόμενης σύζευξης Suzuki 9-βρωμο-πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων με κατάλληλα αρυλοβορονικά οξέα.
Αναμένεται η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών παραγώγων έναντι των Pim κινασών.
|
|---|
