Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών
Οι Pim κινάσες αποτελούν μια σημαντική οικογένεια των πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης. Εμπλέκονται σε κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, υπερεκφράζονται σε διάφορους καρκινικούς τύπους, ενώ πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν την εμπλοκή τους σε φλεγμονώδη και καρδιαγγειακά νοσήματα. Η αναστολή των P...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2020
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/13511 |
| id |
nemertes-10889-13511 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Καρκίνος Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών Pim κινάσες Πυρρολο[2,3-a]καρβαζόλια Μελέτες προσομοίωσης πρόσδεσης Cancer Protein kinase inhibitors Pim kinases Pyrrolo[2,3-a]carbazoles Molecular docking 616.994 1060 724 |
| spellingShingle |
Καρκίνος Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών Pim κινάσες Πυρρολο[2,3-a]καρβαζόλια Μελέτες προσομοίωσης πρόσδεσης Cancer Protein kinase inhibitors Pim kinases Pyrrolo[2,3-a]carbazoles Molecular docking 616.994 1060 724 Λαουδίκου, Αικατερίνη Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| description |
Οι Pim κινάσες αποτελούν μια σημαντική οικογένεια των πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης. Εμπλέκονται σε κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, υπερεκφράζονται σε διάφορους καρκινικούς τύπους, ενώ πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν την εμπλοκή τους σε φλεγμονώδη και καρδιαγγειακά νοσήματα. Η αναστολή των Pim κινασών με μικρά μόρια αποτελεί μία πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη θεραπευτική αντιμετώπιση διαφόρων μορφών καρκίνου. Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί αρκετοί ATP-συναγωνιστικοί αναστολείς των Pim κινασών, ωστόσο ένας μικρός αριθμός αυτών έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές. Ανάλογα που φέρουν τον βασικό πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικό σκελετό έχουν εμφανίσει ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών, της κυκλινο-εξαρτώμενης κινάσης 1 (CDK1), καθώς και έναντι της τοποϊσομεράσης I.
Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στον στοχευμένο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων αναλόγων του πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικού σκελετού, με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών. Για την υλοποίηση του παραπάνω στόχου, ακολουθήθηκε μία προσέγγιση σχεδιασμού με βάση τη δομή του μακρομοριακού στόχου και πραγματοποιήθηκαν υπολογιστικές μελέτες μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) μίας βιβλιοθήκης πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων έναντι και των τριών Pim κινασών. Οι μελέτες αυτές ανέδειξαν σημαντικά δομικά χαρακτηριστικά των νέων ενώσεων που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στην ενίσχυση των αλληλεπιδράσεων τους με τη θέση πρόσδεσης του ATP και πιθανότατα στην ανασταλτική τους δράση έναντι των Pim κινασών. Σε επόμενη φάση πραγματοποιήθηκε η σύνθεση έντεκα επιλεγμένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων, τα οποία εμφάνισαν βέλτιστη πρόσδεση και αλληλεπίδραση με τις Pim κινάσες κατά τις μελέτες docking. Η σύνθεση των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων έγινε μέσω μίας απλής και αποδοτικής συνθετικής μεθοδολογίας που περιελάμβανε ως σημαντικό βήμα την ινδολοποίηση Fischer πρόδρομων 7-οξο-4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολικών κετονών με κατάλληλα υποκατεστημένες φαινυλυδραζίνες. Η σύνθεση των επιλεγμένων 9-φαινυλο-υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων πραγματοποιήθηκε μέσω Pd-καταλυόμενης σύζευξης Suzuki 9-βρωμο-πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων με κατάλληλα αρυλοβορονικά οξέα.
Αναμένεται η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών παραγώγων έναντι των Pim κινασών. |
| author2 |
Φουστέρης, Μανώλης |
| author_facet |
Φουστέρης, Μανώλης Λαουδίκου, Αικατερίνη |
| format |
Thesis |
| author |
Λαουδίκου, Αικατερίνη |
| author_sort |
Λαουδίκου, Αικατερίνη |
| title |
Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| title_short |
Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| title_full |
Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| title_fullStr |
Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| title_full_unstemmed |
Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών |
| title_sort |
σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των pim κινασών |
| publishDate |
2020 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/13511 |
| work_keys_str_mv |
AT laoudikouaikaterinē schediasmoskaisynthesēpyrrolo23akarbazolikōnanalogōnōspithanoianastoleistōnpimkinasōn AT laoudikouaikaterinē designandsynthesisofpyrrolo23acarbazoleanaloguesaspotentialpimkinaseinhibitors |
| _version_ |
1771297280450625536 |
| spelling |
nemertes-10889-135112022-09-05T20:18:16Z Σχεδιασμός και σύνθεση πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς των Pim κινασών Design and synthesis of pyrrolo[2,3-a]carbazole analogues as potential Pim kinase inhibitors Λαουδίκου, Αικατερίνη Φουστέρης, Μανώλης Φουστέρης, Μανώλης Νικολαρόπουλος, Σωτήριος Πάϊρας, Γεώργιος Laoudikou, Aikaterini Καρκίνος Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών Pim κινάσες Πυρρολο[2,3-a]καρβαζόλια Μελέτες προσομοίωσης πρόσδεσης Cancer Protein kinase inhibitors Pim kinases Pyrrolo[2,3-a]carbazoles Molecular docking 616.994 1060 724 Οι Pim κινάσες αποτελούν μια σημαντική οικογένεια των πρωτεϊνικών κινασών σερίνης/θρεονίνης. Εμπλέκονται σε κρίσιμες κυτταρικές λειτουργίες, υπερεκφράζονται σε διάφορους καρκινικούς τύπους, ενώ πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν την εμπλοκή τους σε φλεγμονώδη και καρδιαγγειακά νοσήματα. Η αναστολή των Pim κινασών με μικρά μόρια αποτελεί μία πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για τη θεραπευτική αντιμετώπιση διαφόρων μορφών καρκίνου. Μέχρι σήμερα έχουν ανακαλυφθεί αρκετοί ATP-συναγωνιστικοί αναστολείς των Pim κινασών, ωστόσο ένας μικρός αριθμός αυτών έχουν προχωρήσει σε κλινικές δοκιμές. Ανάλογα που φέρουν τον βασικό πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικό σκελετό έχουν εμφανίσει ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών, της κυκλινο-εξαρτώμενης κινάσης 1 (CDK1), καθώς και έναντι της τοποϊσομεράσης I. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στον στοχευμένο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων αναλόγων του πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικού σκελετού, με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι των Pim κινασών. Για την υλοποίηση του παραπάνω στόχου, ακολουθήθηκε μία προσέγγιση σχεδιασμού με βάση τη δομή του μακρομοριακού στόχου και πραγματοποιήθηκαν υπολογιστικές μελέτες μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) μίας βιβλιοθήκης πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων έναντι και των τριών Pim κινασών. Οι μελέτες αυτές ανέδειξαν σημαντικά δομικά χαρακτηριστικά των νέων ενώσεων που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στην ενίσχυση των αλληλεπιδράσεων τους με τη θέση πρόσδεσης του ATP και πιθανότατα στην ανασταλτική τους δράση έναντι των Pim κινασών. Σε επόμενη φάση πραγματοποιήθηκε η σύνθεση έντεκα επιλεγμένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων, τα οποία εμφάνισαν βέλτιστη πρόσδεση και αλληλεπίδραση με τις Pim κινάσες κατά τις μελέτες docking. Η σύνθεση των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων έγινε μέσω μίας απλής και αποδοτικής συνθετικής μεθοδολογίας που περιελάμβανε ως σημαντικό βήμα την ινδολοποίηση Fischer πρόδρομων 7-οξο-4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολικών κετονών με κατάλληλα υποκατεστημένες φαινυλυδραζίνες. Η σύνθεση των επιλεγμένων 9-φαινυλο-υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών αναλόγων πραγματοποιήθηκε μέσω Pd-καταλυόμενης σύζευξης Suzuki 9-βρωμο-πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων με κατάλληλα αρυλοβορονικά οξέα. Αναμένεται η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολικών παραγώγων έναντι των Pim κινασών. Pim kinases constitute an important family of Ser/Thr protein kinases. Τhey are implicated in important cellular functions, overexpressed in a variety of cancer types, while recent data indicate their involvement in inflammatory and cardiovascular diseases. Over the last decade, Pim kinase inhibition with small molecules has emerged as a promising strategy, especially in cancer therapeutics. Several ATP-competitive inhibitors belonging to diverse chemical classes have been described in the literature. Ηowever, only few of them have been studied in clinical trials. Pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives have been shown interesting Pim kinase, cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) and topoisomerase I inhibitory activities. Prompted by these data, the present study focused on the design and synthesis of new pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives with potential Pim kinase inhibitory activity. Following a structure-based design approach, a library of pyrrolo[2,3-a]carbazoles was constructed and subjected to molecular docking studies for the inhibition of Pim-1, Pim-2 and Pim-3 kinase. Crucial structural features of these derivatives, which might enhanced their effective interactions wth the ATP-binding site and their Pim kinase inhibitory activity, were determined in the context of docking studies. Subsequently, the synthesis of eleven pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives which exhibited promising binding properties to Pim kinases in docking simulations was accomplished. The new pyrrolo[2,3-a]carbazoles were synthesized via a simple and staightforward synthetic methodology which involved the Fischer indolization of 7-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole precursors with appropriately substituted phenylhydrazines as the key step. The synthesis of selected 9-phenyl substituted pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives was accomplished via Pd-catalyzed Suzuki coupling of 9-bromo-pyrrolo[2,3-a]carbazoles with appropriate arylboronic acids. The biological evaluation of the target pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives against Pim kinases is expected. 2020-06-22T13:03:34Z 2020-06-22T13:03:34Z 2017-07-16 Thesis http://hdl.handle.net/10889/13511 gr 12 application/pdf |
