Μιτοχονδριακό στρες σε κύτταρα θηλαστικών : ο ρόλος της οδού του μεβαλονικού

• Κύριος συγγραφέας: Μπατζάλη, Παναγιώτα
• Άλλοι συγγραφείς: Χαμπαίος, Ιωάννης
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Μιτοχόνδριο; Στρες; Mitochondria; Stress; DNA

Η μιτοχονδριακή λειτουργία είναι ιδιαιτέρως σημαντική καθώς το μιτοχόνδριο είναι το οργανίδιο εφοδιασμού ενέργειας των κυττάρων μέσω της αναπνευστικής αλυσίδας, μεσολαβεί σε σηματοδοτικά μονοπάτια, στην απόπτωση και στην παραγωγή μεταβολικών προϊόντων. Αν και διαθέτει το δικό του γενετικό υλικό, η συντριπτική πλειοψηφία των πρωτεϊνών του κωδικοποιούνται στο πυρηνικό DNA. Το μιτοχόνδριο με τον πυρήνα βρίσκονται σε μια συνεχή αμφίδρομη επικοινωνία ώστε να διασφαλιστεί η εύρυθμη λειτουργία των μιτοχονδρίων μέσω μεταβολής της έκφρασης των γονιδίων του πυρήνα. Σε συνθήκες στρες, όπως είναι η συσσώρευση εσφαλμένων πρωτεϊνών στη μιτοχονδριακή μήτρα και η δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας, επάγεται μεταξύ των άλλων μια μεταγραφική απάντηση γνωστή ως UPRmt (mitochondrial unfolded protein response) ειδοποιώντας τον πυρήνα για επιδιόρθωση της βλάβης. Σε εκτενείς μελέτες στον Caenorhabditis elegans έχει δειχθεί πως η UPRmt εξαρτάται από την οδό του μεβαλονικού, το μεταβολικό μονοπάτι βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και ισοπρενοειδών που μεσολαβούν στην πρενυλίωση των πρωτεϊνών. Η οδός του μεβαλονικού αποτελεί κύριο στόχο των στατινών, φαρμάκων που αναπτύχθηκαν για την καταπολέμηση της υπερχοληστερολαιμίας, αναστέλλοντας το πρώτο βήμα της οδού. Η ερευνητική αυτή εργασία έχει ως σκοπό την μελέτη του συστήματος UPRmt – οδός του μεβαλονικού σε κύτταρα θηλαστικών, ελέγχοντας τους μεταγραφικούς στόχους που επηρεάζονται σε συνθήκες στρες (δράση στατίνης). Επιπροσθέτως, την αναζήτηση γονιδίων που προσδίδουν ανθεκτικότητα στη τοξική δράση της στατίνης, με την χρήση απλοειδικών κυττάρων HAP1 μολυσμένων με retroviral gene-trap vector και επιλογή ανθεκτικών κλώνων ύστερα από καλλιέργεια τους με το φάρμακο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των πειραμάτων, η μακρά δράση της στατίνης επάγει την μεταγραφή γονιδίων του μιτοχονδριακού στρες, σε κύτταρα θηλαστικών με την simvastatin να μην είναι ικανή να προστατεύσει τα κύτταρα από το μιτοχονδριακό στρες που προκαλείται από γνωστό επαγωγέα του