Σχεδιασμός, σύνθεση και αξιολόγηση πεπτιδικών και μη πεπτιδικών αναλόγων της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH)

• Κύριος συγγραφέας: Ντελή, Αγαθή
• Άλλοι συγγραφείς: Τσέλιος, Θεόδωρος
• Μορφή: Thesis
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Ορμονοεξαρτώμενος καρκίνος; Σύστημα θειορεδοξίνης; Σύνθεση πεπτιδίων σε στερεή φάση; Ανθρακινόνη; Μιτοξανδρόνη; Μοριακή μοντελοποίηση; Μοριακή δυναμική; Εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών; GnRH; Hormone-dependent cancer; Thioredoxin system; Solid phase peptide synthesis; Anthraquinone; Mitoxantrone; Molecular modeling; Molecular dynamics; 612.405

Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH ή LHRH) είναι ένα δεκαπεπτίδιο υπεύθυνο για τον έλεγχο και την απελευθέρωση των γοναδοτροπινών ορμονών LH και FSH και κατ’ επέκταση για τη ρύθμιση της λειτουργίας του αναπαραγωγικού άξονα. Τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία προβλημάτων γονιμότητας αλλά και του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου, καθώς οι υποδοχείς της GnRH εκφράζονται σε μεγάλο ποσοστό σε διαφορετικούς τύπους καρκινικών κυττάρων. Τα αντικαρκινικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται είναι ισχυρά και αποτελεσματικά, αλλά με σοβαρές παρενέργειες. Η ανάπτυξη μίας καινοτόμου στοχευμένης θεραπείας με καλύτερη αποτελεσματικότητα και μειωμένες παρενέργειες παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον και αποτελεί ερευνητική πρόκληση. Στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός και σύνθεση πεπτιδικών αναλόγων της GnRH με χρησιμοποίηση D-αμινοξέων στη θέση 6 καθώς και με τροποποιήσεις στο C-τελικό άκρο, σύμφωνα με το Leuprolide. Τα τελικά πεπτιδικά ανάλογα που συντέθηκαν είχαν τροποποιηθεί κατάλληλα, ώστε να εισαχθεί μία θειολομάδα στην πλευρική αλυσίδα του αμινοξέος στη θέση 6. Επίσης, πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός και σύνθεση αναλόγων ανθρακινόνης καθώς και ανάπτυξη τροποποιημένου αναλόγου της εμπορικά διαθέσιμης μιτοξανδρόνης, με σκοπό επίσης την εισαγωγή μίας θειολομάδας. Ακολούθησε η σύζευξη των συντεθειμένων αναλόγων με τα τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH μέσω δισουλφιδικού δεσμού. Απώτερος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η δέσμευση του πεπτιδικού αναλόγου στον υποδοχέα της GnRH των καρκινικών κυττάρων και η απελευθέρωση της κυτταροτοξικής ένωσης (ανάλογο ανθρακινόνης/μιτοξανδρόνης) μέσω αναγωγής του δισουλφιδικού δεσμού με την συμμετοχή του συστήματος της θειορεδοξίνης. Τέλος, έγινε διαμορφωτική μελέτη του πεπτιδικού αναλόγου [DLys6, Pro9-NHEt]GnRH καθώς και των αντίστοιχων συζευγμάτων του πεπτιδίου με τα ανάλογα ανθρακινόνης με χρήση τεχνικών Μοριακής Μοντελοποίησης.