Σχεδιασμός και σύνθεση συζεύγματος πεπτιδικού αναλόγου της GnRH με μιτοξανδρόνη

• Κύριος συγγραφέας: Μπινιάρη, Γεωργία
• Άλλοι συγγραφείς: Biniari, Georgia
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Ορμονοεξαρτώμενος καρκίνος; Μιτοξανδρόνη; Σύνθεση πεπτιδίων σε στερεή φάση; Σύστημα θειορεδοξίνης; Δισουλφιδικός δεσμός; GnRH; Hormone-dependent cancer; Mitoxantrone; Solid phase peptide synthesis; Thioredoxin system; Disulfide bond

Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH) είναι ένα δεκαπεπτίδιο που ευθύνεται για την έκκριση των γοναδοτροπινών, FSH (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη) και LH (ωχρινοτρόπος ορμόνη) αλλά και για τη ρύθμιση του αναπαραγωγικού άξονα. Επίσης, σχετίζεται με τον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο, καθώς οι υποδοχείς της GnRH εκφράζονται σε μεγάλο ποσοστό σε διάφορους τύπους καρκινικών κυττάρων. Για τη θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου χορηγούνται τροποποιημένα ανάλογα της GnRH, αλλά και κυτταροτοξικές ουσίες, οι οποίες παρουσιάζουν αρκετές παρενέργειες. Μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανάπτυξη μίας αποτελεσματικότερης θεραπείας χωρίς παρενέργειες. Επομένως, σχεδιάζονται συζεύγματα με σκοπό να δρουν εκλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα, αποτελούμενα από τροποποιημένα πεπτιδικά ανάλογα της GnRH συζευγμένα με μία κυτταροτοξική ένωση. Στη παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός και σύνθεση ενός πεπτιδικού αναλόγου της GnRH σε στερεή φάση, όπου στη θέση 6 υπάρχει ένα D-αμινοξύ και το C-τελικό άκρο είναι τροποποιημένο σύμφωνα με το Leuprolide (φαρμακευτικό προϊόν). Επιπλέον, το πεπτιδικό ανάλογο τροποποιήθηκε κατάλληλα για την εισαγωγή μιας θειολομάδας στην πλευρική αλυσίδα του αμινοξέος στη θέση 6. Επίσης, πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός και σύνθεση ενός τροποποιημένου αναλόγου της κυτταροτοξικής ένωσης μιτοξανδρόνη, για την εισαγωγή μιας θειολομάδας. Απώτερος στόχος της ερευνητικής προσπάθειας ήταν η σύζευξη του τροποποιημένου πεπτιδικού αναλόγου με το ανάλογο της μιτοξανδρόνης μέσω δισουλφιδικού δεσμού. Ο καθαρισμός των ενώσεων που συντέθηκαν πραγματοποιήθηκε με χρωματογραφία στήλης και με ημι-παρασκευαστική υγρή χρωματογραφία υψηλής επίδοσης ανάστροφης φάσης. Η καθαρότητα τους ελέγχθηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής επίδοσης ανάστροφης φάσης (RP-HPLC). Η ταυτοποίηση τους έγινε με φασματομετρία μάζας με ιονισμό από ηλεκτρικό πεδίο με ψεκασμό (ESI-MS) και με φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (NMR). Διαπιστώθηκε η αναγωγή του δισουλφιδικού δεσμού του συζεύγματος από το σύστημα της ευκαρυωτικής θειορεδοξίνης.