Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες
Η ελονοσία είναι μία νόσος με μεγάλα ποσοστά θνησιμότητας παγκοσμίως και η αντιμετώπισή της, ιδιαίτερα τα τελευταία χρόνια, είναι υψηλής προτεραιότητας για τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.). Αυτό οφείλεται στα ολοένα και αυξανόμενα κρούσματα ανθεκτικότητας του πλασμωδίου, όχι μόνο στις κλασσικ...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2020
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/13952 |
| id |
nemertes-10889-13952 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ελονοσία Απικοπλάστης Φοσμιδομυκίνη Πολυαμινικοί συνδέτες Συζεύγματα Υβρίδια Αρτεμισινίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Apicoplast Fosmidomycin Polyamine ligands Conjugates Hybrids Artemisinin 7-chloroquinoline 616.936 206 1 |
| spellingShingle |
Ελονοσία Απικοπλάστης Φοσμιδομυκίνη Πολυαμινικοί συνδέτες Συζεύγματα Υβρίδια Αρτεμισινίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Apicoplast Fosmidomycin Polyamine ligands Conjugates Hybrids Artemisinin 7-chloroquinoline 616.936 206 1 Πάλλα, Δέσποινα Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| description |
Η ελονοσία είναι μία νόσος με μεγάλα ποσοστά θνησιμότητας παγκοσμίως και η αντιμετώπισή της, ιδιαίτερα τα τελευταία χρόνια, είναι υψηλής προτεραιότητας για τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.). Αυτό οφείλεται στα ολοένα και αυξανόμενα κρούσματα ανθεκτικότητας του πλασμωδίου, όχι μόνο στις κλασσικές θεραπείες, αλλά και στην αρτεμισινίνη, που θεωρείται φάρμακο τελευταίας γραμμής. Για την άμεση αντιμετώπιση του προβλήματος στην κλινική πρακτική, εφαρμόστηκαν οι λεγόμενες συνδυαστικές θεραπείες αρτεμισινίνης (ACT- Artemisinin-based Combination Therapy), που περιλαμβάνουν συγχορήγηση αρτεμισινίνης και άλλων ανθελονοσιακών φαρμάκων. Παράλληλα, οι ερευνητικές προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων πιθανών φαρμάκων έναντι των ανθεκτικών στελεχών, επικεντρώθηκαν στη σύνθεση υβριδίων και συζευγμάτων, τα οποία συνδυάζουν δύο ή περισσότερους ανθελονοσιακούς παράγοντες που δρουν σε διαφορετικούς βιολογικούς στόχους.
Ένας από αυτούς τους στόχους, είναι ο απικοπλάστης, ένα οργανίδιο που βρίσκεται αποκλειστικά στα παράσιτα και απουσιάζει από τα κύτταρα των θηλαστικών, άρα αναμένεται να προσφέρει εκλεκτικότητα ως προς την κυτταροτοξικότητα τέτοιου τύπου φαρμάκων. Το σπουδαιότερο αυτής της κατηγορίας είναι η φοσμιδομυκίνη (FSM), η οποία όμως παρουσιάζει μέτριο φαρμακοκινητικό προφίλ, ίσως λόγω της αυξημένης πολικότητας του μορίου. Παρά το γεγονός ότι έχουν συντεθεί και αποτιμηθεί βιολογικά διάφορα ανάλογα της φοσμιδομυκίνης, απουσιάζουν από τη βιβλιογραφία περιπτώσεις υβριδίων και συζευγμάτων της (τουλάχιστον με όσα γνωρίζουμε έως σήμερα).
Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία συμβάλλει προς την κατεύθυνση αυτή με την ανάπτυξη μεθοδολογιών σύνθεσης τριών υβριδίων και δύο συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες, όπως τον πυρήνα της 7-χλωροκινολίνης (7-CQ) και την αρτεμισινίνη (ART), αλλά και μίας σειράς ένδεκα νέων πρωτότυπων αναλόγων της, κατάλληλων για μελέτες σχέσης δομής – βιολογικής δράσης. |
| author2 |
Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος |
| author_facet |
Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Πάλλα, Δέσποινα |
| format |
Thesis |
| author |
Πάλλα, Δέσποινα |
| author_sort |
Πάλλα, Δέσποινα |
| title |
Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| title_short |
Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| title_full |
Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| title_fullStr |
Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| title_full_unstemmed |
Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| title_sort |
σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες |
| publishDate |
2020 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/13952 |
| work_keys_str_mv |
AT palladespoina synthesēanalogōnybridiōnkaisyzeugmatōntēsphosmidomykinēsmeallousanthelonosiakousparagontes AT palladespoina synthesisofnovelfosmidomycinanalogshybridsandconjugateswithotherantimalarialagents |
| _version_ |
1771297352241381376 |
| spelling |
nemertes-10889-139522022-09-05T20:31:33Z Σύνθεση αναλόγων, υβριδίων και συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες Synthesis of novel fosmidomycin analogs, hybrids and conjugates with other antimalarial agents Πάλλα, Δέσποινα Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Αθανασόπουλος, Κωνσταντίνος Παπαϊωάννου, Διονύσιος Τσιβγούλης, Γεράσιμος Palla, Despoina Ελονοσία Απικοπλάστης Φοσμιδομυκίνη Πολυαμινικοί συνδέτες Συζεύγματα Υβρίδια Αρτεμισινίνη 7-χλωροκινολίνη Malaria Apicoplast Fosmidomycin Polyamine ligands Conjugates Hybrids Artemisinin 7-chloroquinoline 616.936 206 1 Η ελονοσία είναι μία νόσος με μεγάλα ποσοστά θνησιμότητας παγκοσμίως και η αντιμετώπισή της, ιδιαίτερα τα τελευταία χρόνια, είναι υψηλής προτεραιότητας για τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.). Αυτό οφείλεται στα ολοένα και αυξανόμενα κρούσματα ανθεκτικότητας του πλασμωδίου, όχι μόνο στις κλασσικές θεραπείες, αλλά και στην αρτεμισινίνη, που θεωρείται φάρμακο τελευταίας γραμμής. Για την άμεση αντιμετώπιση του προβλήματος στην κλινική πρακτική, εφαρμόστηκαν οι λεγόμενες συνδυαστικές θεραπείες αρτεμισινίνης (ACT- Artemisinin-based Combination Therapy), που περιλαμβάνουν συγχορήγηση αρτεμισινίνης και άλλων ανθελονοσιακών φαρμάκων. Παράλληλα, οι ερευνητικές προσπάθειες για την ανάπτυξη νέων πιθανών φαρμάκων έναντι των ανθεκτικών στελεχών, επικεντρώθηκαν στη σύνθεση υβριδίων και συζευγμάτων, τα οποία συνδυάζουν δύο ή περισσότερους ανθελονοσιακούς παράγοντες που δρουν σε διαφορετικούς βιολογικούς στόχους. Ένας από αυτούς τους στόχους, είναι ο απικοπλάστης, ένα οργανίδιο που βρίσκεται αποκλειστικά στα παράσιτα και απουσιάζει από τα κύτταρα των θηλαστικών, άρα αναμένεται να προσφέρει εκλεκτικότητα ως προς την κυτταροτοξικότητα τέτοιου τύπου φαρμάκων. Το σπουδαιότερο αυτής της κατηγορίας είναι η φοσμιδομυκίνη (FSM), η οποία όμως παρουσιάζει μέτριο φαρμακοκινητικό προφίλ, ίσως λόγω της αυξημένης πολικότητας του μορίου. Παρά το γεγονός ότι έχουν συντεθεί και αποτιμηθεί βιολογικά διάφορα ανάλογα της φοσμιδομυκίνης, απουσιάζουν από τη βιβλιογραφία περιπτώσεις υβριδίων και συζευγμάτων της (τουλάχιστον με όσα γνωρίζουμε έως σήμερα). Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία συμβάλλει προς την κατεύθυνση αυτή με την ανάπτυξη μεθοδολογιών σύνθεσης τριών υβριδίων και δύο συζευγμάτων της φοσμιδομυκίνης με άλλους ανθελονοσιακούς παράγοντες, όπως τον πυρήνα της 7-χλωροκινολίνης (7-CQ) και την αρτεμισινίνη (ART), αλλά και μίας σειράς ένδεκα νέων πρωτότυπων αναλόγων της, κατάλληλων για μελέτες σχέσης δομής – βιολογικής δράσης. During the last decade, malaria still remains an infectious disease, which causes high mortality rate, mainly due to the development of resistant strains of P.f. against first-line antimalarial therapies, including artemisinin. Thus, the World Health Organization (WHO), in an effort to limit further development of drug resistance, suggested the use in clinical practice combination of artemisinin with other antimalarial drugs, a strategy called Artemisinin-based Combination Therapy (ACT). At the same time, the research efforts focused on the development of new medicines, based on hybrids and conjugates of two antimalarial agents, acting on different biological targets. A very promising target is the apicoplast, an organelle located exclusively in parasites and absent from mammalian cells. Thus, drugs targeting it, are expected to offer selectivity in terms of cytotoxicity. Fosmidomycin (FSM) is the most important drug of this category and effectively suppress P.f., however, as a polar molecule, exhibits moderate pharmacokinetic profile. Although several analogs of FSM, suitable for SARs, have been synthesized and biologically evaluated, any reference on FSM hybrids and conjugates is absent in the literature to the best of our knowledge. For this reason, we thought of interest to study the feasibility of preparing such complex molecules, combining FSM with 7-chloroquinoline (CQ) and artemisinin (ART), using as linkers natural polyamines (PAs). Thus, in this thesis we present the synthesis of a series of: eleven novel FSM analogs, three hybrids (two FSM-CQ and one FSM-ART) and two conjugates (FSM-PA-ART). 2020-10-08T08:00:22Z 2020-10-08T08:00:22Z 2018-10 Thesis http://hdl.handle.net/10889/13952 gr 12 application/pdf |
