Η επίδραση φαρμακογενωμικών βιοδεικτών αγγειογένεσης στην ανταπόκριση ασθενών με καρκίνο σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη

• Κύριος συγγραφέας: Παπανικολάου, Μιχαέλα
• Άλλοι συγγραφείς: Papanikolaou, Michaela
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Καρκίνος; Αγγειογένεση; Μπεβασιζουμάμπη; Βιοδείκτες; Πολυμορφισμοί; Φαρμακογονιδιωματική; Cancer; Angiogenesis; VEGF-A; ICAM-1; Bevacizumab; Biomarkers; Single-nucleotide polymorphisms; Pharmacogenomics

Το όφελος στη θεραπεία όγκων από τη μπεβασιζουμάμπη έχει διαπιστωθεί από διάφορες μελέτες. Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα εμφανίζουν μεταβλητότητα, με ορισμένους ασθενείς να εμφανίζουν πολύ καλή κλινική ανταπόκριση, ενώ κάποιοι άλλοι όχι. Η ανάγκη εξατομίκευσης της θεραπείας ασθενών που πάσχουν από καρκίνο κρίνεται επιτακτική, λόγω του στενού θεραπευτικού εύρους των αντινεοπλασματικών φαρμάκων και των παρατηρούμενων δια-ατομικών διαφορών που παρατηρούνται στην κλινική ανταπόκριση. Η παρουσία μονονουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs) σε γονίδια που σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με την αγγειογένεση πιθανώς θα μπορούσε να εξηγήσει αυτή την ετερογένεια στην ανταπόκριση των ασθενών. Η παρούσα μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία αφορά σε μία μελέτη παρατήρησης που διερευνά την επίδραση ορισμένων φαρμακογενωμικών δεικτών της αγγειογένεσης (VEGF-A και οι πολυμορφισμοί στο γονίδιό του, rs699947, rs1570360 και rs2010963 και ICAM-1 και οι πολυμορφισμοί στο γονίδιό του rs5498 και rs1799969) στην ανταπόκριση ασθενών που λαμβάνουν μπεβασιζουμάμπη στα πλαίσια της θεραπείας τους κατά τη συνήθη κλινική πρακτική. Η μελέτη έγινε σε ογδόντα επτά (87) ασθενείς, εκ των οποίων 46 είχαν μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου ή του ορθού, 17 ασθενείς είχαν μεταστατικό καρκίνο του μαστού, 22 ασθενείς είχαν προχωρημένο επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών ή εμμένων, υποτροπιάζων ή μεταστατικό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας και 2 ασθενείς είχαν μη χειρουργήσιμο, προχωρημένο, μεταστατικό, ή υποτροπιάζοντα μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η εργασία είχε δύο επιμέρους σκέλη: Στο πρώτο μέρος, εξετάστηκε η επίδραση των πολυμορφισμών στην κλινική αποτελεσματικότητα της μπεβασιζουμάμπης, με τον έλεγχο της κλινικής ανταπόκρισης (DCR) κατά την 1η κλινική αξιολόγηση και με την επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου (PFS). Στο δεύτερο μέρος, εξετάστηκε η επίδραση των πολυμορφισμών στην ασφάλεια της μπεβασιζουμάμπης και συγκεκριμένα στην πιθανότητα εμφάνισης σοβαρών θρομβώσεων και αιμορραγιών. Η μελέτη διήρκησε δύο χρόνια και διεκπεραιώθηκε με τη συλλογή δειγμάτων αίματος και κλινικών δεδομένων από το πανεπιστημιακό νοσοκομείο, ανίχνευση των πολυμορφισμών σε ολικό αίμα με τη μέθοδο της PCR στο εργαστήριο, αλληλούχιση με τη μέθοδο Sanger και στατιστική ανάλυση. Στα αποτελέσματα, βρέθηκε ότι ασθενείς που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη ως θεραπεία πρώτης γραμμής, ανεξαρτήτως της ενδείξεως για την οποία λήφθηκε η μπεβασιζουμάμπη και ήταν ετερόζυγοι για το γονίδιο ICAM-1 rs1799969 (G/Α) εμφάνισαν αυξανόμενες τάσεις PFS 21.7 μηνών σε σύγκριση με φορείς του φυσιολογικού γονοτύπου G/G με PFS 12.3 μηνών (p- value=0.058). Ως προς την τοξικότητα, το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη -ανεξαρτήτως ενδείξεως- και εκδήλωσαν σοβαρά περιστατικά τοξικότητας μέχρι την 1η αξιολόγηση έφεραν το φυσιολογικό γονότυπο VEGF-A rs699947 C/C (p=0.016) και ειδικότερα, όλοι εκ των ασθενών που εκδήλωσαν αιμορραγία έφεραν το C/C γονότυπο (p=0.017). Ακόμα, το 100% των ασθενών που εκδήλωσαν σοβαρή τοξικότητα -ανεξαρτήτως ενδείξεως- μέχρι την 1η αξιολόγηση κατείχαν τον G/G (wt) γονότυπο για το γονίδιο VEGF-A rs1570360 (p=0.031). Επιπροσθέτως, οι ασθενείς που έφεραν τον αγρίου τύπου γονότυπο G/G για το γονίδιο VEGF-A rs2010963 εκδήλωσαν τοξικότητα -ανεξαρτήτως ενδείξεως- σε σημαντικά μικρότερο βαθμό σε σχέση με τους ασθενείς που κατείχαν τους μεταλλαγμένους γονοτύπους (p=0.032). Τέλος, είναι αξιοσημείωτο ότι επτά στους επτά ασθενείς που εμφάνισαν τοξικότητα έφεραν τη wild-type (G/G) μορφή για το γονίδιο ICAM-1 rs1799969, αν και δε βρέθηκε στατιστική σημαντικότητα. Συμπερασματικά, εάν αυτά τα ευρήματα επιβεβαιωθούν με περαιτέρω μελέτες, αυτοί οι βιοδείκτες θα μπορούσαν να ενσωματωθούν και να χρησιμοποιηθούν για την επιλογή ασθενών με καρκίνο, οι οποίοι θα μπορούσαν να επωφεληθούν από τις θεραπείες με μπεβασιζουμάμπη.