Διερεύνηση της έκφρασης και προγνωστικής σημασίας των πρωτεϊνών του κυτταροσκελετού ακτίνης και των εστιακών συνδέσεων στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα του ανθρώπου

• Κύριος συγγραφέας: Γεραμούτσου, Χριστίνα
• Άλλοι συγγραφείς: Geramoutsou, Christina
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα; Εστιακές συνδέσεις; Καρκινογένεση; IPP σύμπλεγμα; Hepatocellular carcinoma; Focal adhesions; Carcinogenesis; RSU1

Το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) αποτελεί την 6η πιο συχνή κακοήθεια και τη 2η πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως. Οι εστιακές συνδέσεις (FA) αποτελούν πολύπλοκα πολυπρωτεϊνικά συμπλέγματα προσκόλλησης μεταξύ κυττάρων και εξωκυττάριας ουσίας (ECM) μέσω ιντεγκρινών. Οι εστιακές συνδέσεις ενεργοποιούν πολλαπλά μονοπάτια σηματοδότησης και ρυθμίζουν την δυναμική του κυτταροσκελετού ακτίνης ρυθμίζοντας λειτουργίες όπως η κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση. Κομβικό ρόλο στις εστιακές συνδέσεις έχει το ετεροτριμερές σύμπλοκο IPP (ILK-PINCH-PARVB) το οποίο ρυθμίζει σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και μετανάστευση και εμπλέκεται στην καρκινογένεση. Η πρωτεΐνη RSU1 βρέθηκε πρόσφατα ότι αλληλεπιδρά με το IPP σύμπλεγμα μέσω πρόσδεσης της με το PINCH. Οι πρωτεΐνες CTEN (COOH-Terminal tensin-like protein 4) και PΑXILLIN, εντοπίζονται στις FAs όπου αλληλεπιδρούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης και εμπλέκονται σε οδούς μεταγωγής σήματος που ρυθμίζουν την κυτταρική κινητικότητα, την ΕΜΤ και τη μετάσταση. Προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουν τη συμμετοχή των πρωτεϊνών των εστιακών συνδέσεων στην καρκινογένεση. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για το ρόλο τους στο ΗΚΚ.Διερευνήσαμε το ρόλο των πρωτεϊνών που συμμετέχουν στις εστιακές συνδέσεις RSU1, CTEN και PAXILLIN στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα του ανθρώπου. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της έκφρασης και προγνωστικής σημασίας των πρωτεϊνών του κυτταροσκελετού ακτίνης και των εστιακών συνδέσεων στο ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα του ανθρώπου. Η μελέτη της έκφρασης των πρωτεϊνών των εστιακών συνδέσεων έγινε σε ιστικά δείγματα ηπατοκυτταρικού καρκινώματος με ανοσοϊστοχημική χρώση. Επιπλέον, πραγματοποιήσαμε in vitro πειράματα αποσιώπησης της έκφρασης RSU1 και φαρμακευτικής αναστολής της ILK (QLT0267) σε κυτταρικές σειρές ηπατοκυτταρικού καρκινώματος του ανθρώπου (Huh7, HepG2) , qPCR, δοκιμασία ΜΤΤ και ανοσοφθορισμό. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι οι πρωτεΐνες των εστιακών συνδέσεων εμπλέκονται στην παθογένεια του ΗΚΚ. Η υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης CTEN αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα στο ΗΚΚ στον άνθρωπο, ενώ η πυρηνική ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης RSU1 αποτελεί ανεξάρτητο ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντα στη νόσο. Επιπλέον, η πρωτεΐνη RSU1 φαίνεται να έχει ογκοκατασταλτικό ρόλο στο ΗΚΚ καθώς η αποσιώπηση της έκφρασης του γονιδίου RSU1 αυξάνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων in vitro. Η αλληλεπίδραση του RSU1 με πρωτεΐνες των εστιακών συνδέσεων και ιδιαίτερα με το σύμπλεγμα ΙΡΡ εμπλέκεται στις δράσεις του RSU1 στο ΗΚΚ καθώς η ανοσοϊστοχημική έκφραση της πρωτεΐνης RSU1 σχετίζεται με την έκφραση της πρωτεΐνης PINCH του IPP συμπλέγματος στα ιστικά δείγματα ΗΚΚ στον άνθρωπο και επιπλέον η αποσιώπηση της έκφρασης του RSU1 καταστέλλει την έκφραση πρωτεϊνών των εστιακών συνδέσεων στο ΗΚΚ in vitro. Τέλος, η φαρμακευτική στόχευση της ILK από τον φαρμακευτικό αναστολέα QLT0267 καταστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων ηπατοκυτταρικού καρκινώματος in vitro και επιδρά στην έκφραση των πρωτεϊνών των εστιακών συνδέσεων και του κυτταροσκελετού ακτίνης.