Μοριακοί μηχανισμοί γενετικής αστάθειας στον καρκίνο του παχέος εντέρου στον άνθρωπο: ο ρόλος της σηματοδότησης από την integrin-linked kinase (ILK)

• Κύριος συγγραφέας: Χάδλα, Παναγιώτα
• Άλλοι συγγραφείς: Chadla, Panagiota
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2020
• Θέματα: Γονιδιωματική αστάθεια; Καρκίνος παχέος εντέρου; Genomic instability; Colorectal cancer; Intergin Linked Kinase (ILK)

O καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί σημαντικό αίτιο νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Λάθη κατά την αντιγραφή του DNA και το διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων στη μίτωση, οδηγούν σε γονιδιωματική αστάθεια, που αποτελεί σημαντικό χαρακτηριστικό στην ανάπτυξη και εξέλιξη του όγκου. Αυξανόμενες ενδείξεις καταδεικνύουν ότι το αντιγραφικό στρες που προκαλείται από ογκογονίδια αποτελεί μια σημαντική οδό γονιδιωματικής αστάθειας στα καρκινικά κύτταρα. Η γονιδιωματική αστάθεια είναι υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη του CRC, την εξέλιξή του και την αντίσταση στη θεραπεία. Υπάρχουν δύο τουλάχιστον ξεχωριστά μονοπάτια που οδηγούν σε γονιδιωματική αστάθεια στον καρκίνο του παχέος εντέρου του ανθρώπου: η χρωμοσωμική αστάθεια (CIN) και η μικροδορυφορική αστάθεια (MSI). Η πλειονότητα των περιπτώσεων καρκίνου παχέος εντέρου του ανθρώπου προκύπτουν μέσω της χρωμοσωμικής αστάθειας, που χαρακτηρίζεται από ανευπλοειδία. Γενικά, θεωρείται ότι η χρωμοσωμική αστάθεια προκύπτει από λάθη κατά το διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων και απομόνωσή τους, λόγω ελαττωμάτων στα κεντροσώματα, στο σχηματισμό της μιτωτικής ατράκτου ή/και των σημείων ελέγχου της μίτωσης. Το αντιγραφικό στρες δημιουργεί, επίσης, αριθμητικές και δομικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Ωστόσο οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην χρωμοσωμική αστάθεια στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν είναι γνωστοί. Η Integrin-linked kinase (ILK), μία ευρέως εκφραζόμενη πρωτεϊνική κινάση σερίνης/θρεονίνης, που εδράζεται στις εστιακές συνδέσεις, παίζει κυρίαρχο ρόλο ως πολυλειτουργικός παράγοντας σηματοδότησης αυξητικών παραγόντων και αλληλεπιδράσεων με την εξωκυττάρια ουσία. Η ILK αποτελεί κομβικό σημείο στην σηματοδότηση από την εξωκυττάρια ουσία μέσω ιντεγκρινών και αυξητικών παραγόντων και ρυθμίζει σημαντικές λειτουργίες όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η επιβίωση, η κυτταρική μετανάστευση, η διήθηση και μετάσταση. Μέσω του συμπλέγματος πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων και της ρυθμιζόμενης δραστικότητας ως κινάσης, έχει αποδειχθεί ότι η ILK ελέγχει θεμελιώδεις διαδικασίες του κυττάρου, όπως είναι ο πολλαπλασιασμός, η επιβίωση, η μετανάστευση, η διήθηση και η επιθηλιομεσεγχυματική μετάβαση. Η ILK έχει ογκογόνο δράση στον άνθρωπο και αντιπροσωπεύει έναν νέο αντικαρκινικό θεραπευτικό στόχο. Προγενέστερες μελέτες έχουν δείξει ότι η υπερέκφραση της ILK συσχετίζεται με την εξέλιξη του όγκου στον καρκίνο του παχέος εντέρου του ανθρώπου. Η ενεργοποίηση των οδών β-κατενίνης και Akt, καθώς και η EMT πιθανώς μεσολαβεί στις λειτουργίες της ILK στην εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Εκτός από τη λειτουργία της ILK ως ικριώματος και πρωτεϊνικής κινάσης στις συνδέσεις εστιακής προσκόλλησης, η ILK φαίνεται επίσης, να εντοπίζεται στα κεντροσώματα και να ρυθμίζει τη δυναμική των μικροσωληνίσκων και την οργάνωση της μιτωτικής ατράκτου, αυξάνοντας την πιθανότητα σχηματισμού ελαττωματικών μιτωτικών ατράκτων κατά την υπερέκφραση της ILK, που μπορεί να οδηγήσουν σε γονιδιωματική αστάθεια στον καρκίνο του παχέος εντέρου στον άνθρωπο. Ωστόσο, η εμπλοκή της υπερέκφρασης της ILK στους μηχανισμούς της γονιδιωματικής αστάθειας στον καρκίνο του παχέος εντέρου δεν έχει μέχρι τώρα διευκρινιστεί. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η αξιολόγηση του ρόλου της ILK σε μηχανισμούς γονιδιωματικής αστάθειας στον καρκίνου του παχέος εντέρου στον άνθρωπο.