| Περίληψη: | Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, λόγω των ανθελονοσιακών και αντικαρκινικών της δράσεων. Πολλά αρτεμισινικά παράγωγα χρησιμοποιούνται σε σχήματα συνδυαστικής θεραπείας (ACTs) για την αντιμετώπιση της ελονοσίας. Η ανθελονοσιακή δράση των αρτεμισινών είναι στενά συνδεδεμένη με τη δομή τους, αλλά και με την παρουσία του 1,2,4 τριοξανικού δακτυλίου. Οι αντικαρκινικές τους ιδιότητες ασκούνται με πολλούς μηχανισμούς όπως η απόπτωση, η αναστολή του κυτταρικού κύκλου, η αναστολή της αγγειογένεσης κ.ά.
Τα χολικά οξέα έχουν αποδειχτεί χρήσιμα υποστρώματα για το σχεδιασμό νέων ενώσεων αλλά και υβριδικών μορίων λόγω των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών, των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και των φαρμακολογικών δράσεών τους. Ο μοριακός υβριδισμός αποτελεί μία προσέγγιση σχεδιασμού και ανακάλυψης νέων φαρμάκων με βελτιωμένο φαρμακοκινητικό και φαρμακολογικό προφίλ. Σύμφωνα με πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης αλλά και παραγώγων του χολικού οξέος εμφανίζουν ενισχυμένη δραστικότητα και σταθερότητα.
Με βάση τα παραπάνω, το ενδιαφέρον της παρούσας εργασίας επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και την σύνεθση μίας σειράς νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης και τροποποιημένων παραγώγων του χολικού οξέος. Εννέα νέα υβριδικά μόρια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν για την αντικαρκινική και ανθελονοσιακή τους δράση. Η αντικαρκινική τους δράση μελετήθηκε έναντι των λευχαιμικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR500. Η ανθελονοσιακή τους δραστικότητα μελετήθηκε έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum και η κυτταροτοξικοτητά τους έναντι της κυτταρικής σειράς L6. Η μελέτη της σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας των νέων υβριδίων έδειξε ότι, η στερεοχημεία της C-3 θέσης του χολικού σκελετού, το είδος του δεσμού (εστερικός ή αμιδικός) καθώς και το μήκος της ανθρακικής αλυσίδας του συνδέτη μεταξύ του αρτεμισινικού τμήματος και του χολικού σκελετού επηρέαζουν τη δράση των τελικών ενώσεων. Οι τιμές IC50 των υβριδικών μορίων έναντι της καρκινικής σειράς CEM/ADR5000 κυμάνθηκαν μεταξύ 0.345 μΜ και 7.159 μΜ, ενώ για τη σειρά CCRF-CEM κυμάνθηκαν μεταξύ 0.019 - 0.192 μΜ. Στην πλειονότητά τους τα υβριδικά μόρια ήταν πιο δραστικά από την αρτεμισινίνη (1), το αρτεσουνικό οξύ (7) και τη δοξορουβικίνη. Δραστικότερη ένωση έναντι και των δύο καρκινικών κυτταρικών σειρών αποδείχτηκε το αμίδιο 27 με τιμή IC50 = 0.019 ± 0.001 μM έναντι της CCRF-CEM κυτταρικής σειράς και τιμή IC50 = 0.345 ± 0.031 μM έναντι των CEM/ADR5000 κυττάρων. Όσον αφορά στη μελέτη της ανθελονοσιακής δράσης, όλα τα υβριδικά μόρια ήταν δραστικότερα από τη χλωροκίνη (IC50 = 2.87 nM) με εύρος τιμών IC50 που κυμάνθηκε μεταξύ 0.95-2.6 nM. Το εστερικό παράγωγο 22 ήταν η πιο δραστική ένωση έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum με τιμή IC50 = 0.95 nM. Ασφαλέστερη ένωση έναντι της κυτταρικής σειράς L6 υπήρξε το υβρίδιο 30 με τιμή IC50 = 7910 nM. Τέλος, η ένωση 30 εμφάνισε την ίδια δραστικότητα με το αρτεσουνικό οξύ (IC50 = 1.0 nM).
|
|---|
