Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών
Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, λόγω των ανθελονοσιακών και αντικαρκινικών της δράσεων. Πολλά αρτεμισινικά παράγωγα χρησιμοποιούνται σε σχήματα συνδυαστικής θεραπείας (ACTs) για την αντιμετώπιση της ελονοσίας. Η ανθελονοσιακή δράση των αρτεμισιν...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Μορφή: | Thesis |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/14558 |
| id |
nemertes-10889-14558 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Αρτεμισινίνη Χολικά οξέα Υβρίδια Αντιλευχαιμική δράση Ανθελονοσιακή δράση Artemisinin Cholic acids Hybrids Antileukemic activity Antimalarial activity 615.580 724 |
| spellingShingle |
Αρτεμισινίνη Χολικά οξέα Υβρίδια Αντιλευχαιμική δράση Ανθελονοσιακή δράση Artemisinin Cholic acids Hybrids Antileukemic activity Antimalarial activity 615.580 724 Λέτης, Αντώνιος Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| description |
Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, λόγω των ανθελονοσιακών και αντικαρκινικών της δράσεων. Πολλά αρτεμισινικά παράγωγα χρησιμοποιούνται σε σχήματα συνδυαστικής θεραπείας (ACTs) για την αντιμετώπιση της ελονοσίας. Η ανθελονοσιακή δράση των αρτεμισινών είναι στενά συνδεδεμένη με τη δομή τους, αλλά και με την παρουσία του 1,2,4 τριοξανικού δακτυλίου. Οι αντικαρκινικές τους ιδιότητες ασκούνται με πολλούς μηχανισμούς όπως η απόπτωση, η αναστολή του κυτταρικού κύκλου, η αναστολή της αγγειογένεσης κ.ά.
Τα χολικά οξέα έχουν αποδειχτεί χρήσιμα υποστρώματα για το σχεδιασμό νέων ενώσεων αλλά και υβριδικών μορίων λόγω των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών, των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και των φαρμακολογικών δράσεών τους. Ο μοριακός υβριδισμός αποτελεί μία προσέγγιση σχεδιασμού και ανακάλυψης νέων φαρμάκων με βελτιωμένο φαρμακοκινητικό και φαρμακολογικό προφίλ. Σύμφωνα με πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης αλλά και παραγώγων του χολικού οξέος εμφανίζουν ενισχυμένη δραστικότητα και σταθερότητα.
Με βάση τα παραπάνω, το ενδιαφέρον της παρούσας εργασίας επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και την σύνεθση μίας σειράς νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης και τροποποιημένων παραγώγων του χολικού οξέος. Εννέα νέα υβριδικά μόρια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν για την αντικαρκινική και ανθελονοσιακή τους δράση. Η αντικαρκινική τους δράση μελετήθηκε έναντι των λευχαιμικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR500. Η ανθελονοσιακή τους δραστικότητα μελετήθηκε έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum και η κυτταροτοξικοτητά τους έναντι της κυτταρικής σειράς L6. Η μελέτη της σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας των νέων υβριδίων έδειξε ότι, η στερεοχημεία της C-3 θέσης του χολικού σκελετού, το είδος του δεσμού (εστερικός ή αμιδικός) καθώς και το μήκος της ανθρακικής αλυσίδας του συνδέτη μεταξύ του αρτεμισινικού τμήματος και του χολικού σκελετού επηρέαζουν τη δράση των τελικών ενώσεων. Οι τιμές IC50 των υβριδικών μορίων έναντι της καρκινικής σειράς CEM/ADR5000 κυμάνθηκαν μεταξύ 0.345 μΜ και 7.159 μΜ, ενώ για τη σειρά CCRF-CEM κυμάνθηκαν μεταξύ 0.019 - 0.192 μΜ. Στην πλειονότητά τους τα υβριδικά μόρια ήταν πιο δραστικά από την αρτεμισινίνη (1), το αρτεσουνικό οξύ (7) και τη δοξορουβικίνη. Δραστικότερη ένωση έναντι και των δύο καρκινικών κυτταρικών σειρών αποδείχτηκε το αμίδιο 27 με τιμή IC50 = 0.019 ± 0.001 μM έναντι της CCRF-CEM κυτταρικής σειράς και τιμή IC50 = 0.345 ± 0.031 μM έναντι των CEM/ADR5000 κυττάρων. Όσον αφορά στη μελέτη της ανθελονοσιακής δράσης, όλα τα υβριδικά μόρια ήταν δραστικότερα από τη χλωροκίνη (IC50 = 2.87 nM) με εύρος τιμών IC50 που κυμάνθηκε μεταξύ 0.95-2.6 nM. Το εστερικό παράγωγο 22 ήταν η πιο δραστική ένωση έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum με τιμή IC50 = 0.95 nM. Ασφαλέστερη ένωση έναντι της κυτταρικής σειράς L6 υπήρξε το υβρίδιο 30 με τιμή IC50 = 7910 nM. Τέλος, η ένωση 30 εμφάνισε την ίδια δραστικότητα με το αρτεσουνικό οξύ (IC50 = 1.0 nM). |
| author2 |
Φουστέρης, Εμμανουήλ |
| author_facet |
Φουστέρης, Εμμανουήλ Λέτης, Αντώνιος |
| format |
Thesis |
| author |
Λέτης, Αντώνιος |
| author_sort |
Λέτης, Αντώνιος |
| title |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| title_short |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| title_full |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| title_fullStr |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| title_full_unstemmed |
Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| title_sort |
σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/14558 |
| work_keys_str_mv |
AT letēsantōnios schediasmoskaisynthesēneōnybridikōnenōseōnartemisininēssteroeidōn AT letēsantōnios designandsynthesisofnewartemisininsteroidhybridcompounds |
| _version_ |
1771297315213017088 |
| spelling |
nemertes-10889-145582022-09-05T20:13:55Z Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης-στεροειδών Design and synthesis of new artemisinin-steroid hybrid compounds Λέτης, Αντώνιος Φουστέρης, Εμμανουήλ Φουστέρης, Εμμανουήλ Νικολαρόπουλος, Σωτήριος Πάϊρας, Γεώργιος Letis, Antonios Αρτεμισινίνη Χολικά οξέα Υβρίδια Αντιλευχαιμική δράση Ανθελονοσιακή δράση Artemisinin Cholic acids Hybrids Antileukemic activity Antimalarial activity 615.580 724 Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, λόγω των ανθελονοσιακών και αντικαρκινικών της δράσεων. Πολλά αρτεμισινικά παράγωγα χρησιμοποιούνται σε σχήματα συνδυαστικής θεραπείας (ACTs) για την αντιμετώπιση της ελονοσίας. Η ανθελονοσιακή δράση των αρτεμισινών είναι στενά συνδεδεμένη με τη δομή τους, αλλά και με την παρουσία του 1,2,4 τριοξανικού δακτυλίου. Οι αντικαρκινικές τους ιδιότητες ασκούνται με πολλούς μηχανισμούς όπως η απόπτωση, η αναστολή του κυτταρικού κύκλου, η αναστολή της αγγειογένεσης κ.ά. Τα χολικά οξέα έχουν αποδειχτεί χρήσιμα υποστρώματα για το σχεδιασμό νέων ενώσεων αλλά και υβριδικών μορίων λόγω των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών, των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων και των φαρμακολογικών δράσεών τους. Ο μοριακός υβριδισμός αποτελεί μία προσέγγιση σχεδιασμού και ανακάλυψης νέων φαρμάκων με βελτιωμένο φαρμακοκινητικό και φαρμακολογικό προφίλ. Σύμφωνα με πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης αλλά και παραγώγων του χολικού οξέος εμφανίζουν ενισχυμένη δραστικότητα και σταθερότητα. Με βάση τα παραπάνω, το ενδιαφέρον της παρούσας εργασίας επικεντρώθηκε στον σχεδιασμό και την σύνεθση μίας σειράς νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης και τροποποιημένων παραγώγων του χολικού οξέος. Εννέα νέα υβριδικά μόρια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν για την αντικαρκινική και ανθελονοσιακή τους δράση. Η αντικαρκινική τους δράση μελετήθηκε έναντι των λευχαιμικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR500. Η ανθελονοσιακή τους δραστικότητα μελετήθηκε έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum και η κυτταροτοξικοτητά τους έναντι της κυτταρικής σειράς L6. Η μελέτη της σχέσης χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας των νέων υβριδίων έδειξε ότι, η στερεοχημεία της C-3 θέσης του χολικού σκελετού, το είδος του δεσμού (εστερικός ή αμιδικός) καθώς και το μήκος της ανθρακικής αλυσίδας του συνδέτη μεταξύ του αρτεμισινικού τμήματος και του χολικού σκελετού επηρέαζουν τη δράση των τελικών ενώσεων. Οι τιμές IC50 των υβριδικών μορίων έναντι της καρκινικής σειράς CEM/ADR5000 κυμάνθηκαν μεταξύ 0.345 μΜ και 7.159 μΜ, ενώ για τη σειρά CCRF-CEM κυμάνθηκαν μεταξύ 0.019 - 0.192 μΜ. Στην πλειονότητά τους τα υβριδικά μόρια ήταν πιο δραστικά από την αρτεμισινίνη (1), το αρτεσουνικό οξύ (7) και τη δοξορουβικίνη. Δραστικότερη ένωση έναντι και των δύο καρκινικών κυτταρικών σειρών αποδείχτηκε το αμίδιο 27 με τιμή IC50 = 0.019 ± 0.001 μM έναντι της CCRF-CEM κυτταρικής σειράς και τιμή IC50 = 0.345 ± 0.031 μM έναντι των CEM/ADR5000 κυττάρων. Όσον αφορά στη μελέτη της ανθελονοσιακής δράσης, όλα τα υβριδικά μόρια ήταν δραστικότερα από τη χλωροκίνη (IC50 = 2.87 nM) με εύρος τιμών IC50 που κυμάνθηκε μεταξύ 0.95-2.6 nM. Το εστερικό παράγωγο 22 ήταν η πιο δραστική ένωση έναντι του στελέχους NF54 του P. falciparum με τιμή IC50 = 0.95 nM. Ασφαλέστερη ένωση έναντι της κυτταρικής σειράς L6 υπήρξε το υβρίδιο 30 με τιμή IC50 = 7910 nM. Τέλος, η ένωση 30 εμφάνισε την ίδια δραστικότητα με το αρτεσουνικό οξύ (IC50 = 1.0 nM). Αrtemisinin is a sesquiterpene lactone of considerable interest due to its antimalarial and anticancer activities. Many artemisinin derivatives have been used in artemisinin-based combination therapies (ACTs) against malaria. The antimalarial activity of artemisinins is strongly correlated with their structure and the presence of the 1,2,4 trioxane moiety. The anticancer activities of artemisinins are mediated through many different pathways including apoptosis, cell-cycle arrest, inhibition of angiogenesis etc. Bile acids have been proved useful substrates in drug design due to their physicochemical and pharmacokinetic properties as well as their interesting pharmacological activities. Molecular hybridization is a new concept in drug design and discovery of new molecules with improved pharmacologic and pharmacokinetic profile. Recent literature findings indicate that artemisinin and bile acid-derived hybrid molecules exhibit enhanced efficacy and stability. Based on these data, we decided to generate new artemisinin-derived hybrid molecules which incorporate cholic acid moieties. Nine new hybrids were synthesized and evaluated for their antileukemic activity against two cancer cell lines, the CCRF-CEM and the CEM / ADR500 cells. The new compounds were tested for their antimalarial effects against P. falciparum NF54 strain while their cytotoxicity was evaluated against the normal cell line L6. The structure-activity relationship study of the hybrids indicated that the stereochemistry at the C-3 position of the cholic acid component, the linkage (ester or amide bond) as well as the length of the carbon chain between the artemisinin part and the cholic acid skeleton influenced the activity of the target molecules. The new compounds showed IC50 values in the range of 0.019 µM–0.192 µM against CCRF-CEM cells and between 0.345 µM and 7.159 µM against CEM/ADR5000 cells. The majority of them proved more active against both cell lines than artemisinin (1), artesunic acid (7) or the standard anticancer drug doxorubicin. The amide hybrid 27 proved the most active compound against both CCRF-CEM (IC50 = 0.019 ± 0.001 μM) and CEM/ADR5000 (IC50 = 0.345 ± 0.031μM) cells. As far as their antimalarial activity is concerned, all hybrids proved more potent againt P. falciparum NF54 strain than chloroquine (IC50 = 2.87 nM) with IC50 values in the range of 0.95–2.6 nM. The ester derivative 22 proved the most active hybrid against NF54 strain (IC50 = 0.95 nM). Correspondingly, the safest hybrid against the L6 cell line was compound 30 (IC50 = 7910 nM) which displayed equipotent (IC50 = 1.0 nM) antimalarial activity to artesunic acid (7). 2021-03-01T08:28:42Z 2021-03-01T08:28:42Z 2018-02-25 Thesis http://hdl.handle.net/10889/14558 gr 12 application/pdf |
