Σύνθεση και μελέτη βιοαποικοδομήσιμων πολυμερικών νανοσοσωματιδίων για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer

• Κύριος συγγραφέας: Λιάγκος, Ανδρέας
• Άλλοι συγγραφείς: Liagkos, Andreas
• Γλώσσα: Greek
• Έκδοση: 2021
• Θέματα: Πολυμερή; Νανοσωματίδια; Νόσος Αλτσχάιμερ; Βιοαποικοδομήσιμα; Polymeric; Nanoparticles; Alzheimer disease; Biodegradable

Ένας από τους πιο σημαντικούς στόχους της φαρμακοθεραπείας είναι η ανάπτυξη φορέων φαρμάκου που θα μεταφέρουν και θα παραδίδουν κατά το δυνατόν εκλεκτικά το φάρμακο στις θέσεις φαρμακολογικής δράσης του με έναν ελεγχόμενο ρυθμό, κατάλληλα προσαρμοσμένο στις ανάγκες της συγκεκριμένης ασθένειας ή κατάστασης. Για την ελεγχόμενη χορήγηση και στόχευση βιοδραστικών ουσιών έχουν αναπτυχθεί πολλοί φορείς, όπως τα πολυμερικά νανοσωματίδια και τα λιποσώματα. Συγκεκριμένα, η χρησιμοποίηση βιοαποικοδομήσιμων πολυμερικών νανοσωματιδίων με ενσωματωμένα φάρμακα ή εμβόλια αντιπροσωπεύουν μία συναρπαστική προσέγγιση όσον αφορά τον έλεγχο της αποδέσμευσης των βιοδραστικών ουσιών καθώς είναι δυνατός ο έλεγχος του ρυθμού της αποδέσμευσης με ρύθμιση του ρυθμού βιοαποικοδόμησης του πολυμερούς. Μεταξύ των πολυμερικών σωματιδίων, τα νανοσωματίδια που στηρίζονται στο πολύ(γαλακτικό-γλυκολικό)οξύ (PLGA) αποτελούν έναν από τους πιο συχνά μελετημένους φορείς μεταφοράς φαρμάκων, πεπτιδίων, πρωτεϊνών, εμβολίων και νουκλεοτιδίων. Το PLGA είναι ένα συμπολυμερές αποτελούμενο από γαλακτικό οξύ και γλυκολικό οξύ και είναι ένα από τα λίγα πολυμερή που έχει εγκριθεί για φαρμακευτικούς σκοπούς χάρη στη βιοαποικοδομησιμότητα και την έλλειψη τοξικότητας. Τα συμβατικά νανοσωματίδια που παρασκευάζονται από τα συμπολυμερή αυτά απομακρύνονται ταχύτατα από τη συστηματική κυκλοφορία μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, κυρίως μέσω της πρόσληψης τους από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Για το λόγο αυτό η επικάλυψή τους με υδρόφιλα, μη-ιονικά πολυμερή, όπως η πολυ(αιθυλενογλυκόλη), οδήγησε στην παράταση του χρόνου παραμονής των νανοσωματιδίων στην συστηματική κυκλοφορία λόγω της στερεοχημικής σταθεροποίησης των νανοσωματιδίων και της παρεμπόδισης της διαδικασίας οψωνίωσης η οποία οδηγεί στην φαγοκυττάρωση τους. Στην παρούσα μεταπτυχιακή διατριβή διερευνήθηκε η δυνατότητα ανάπτυξης PLA-PEG νανοσωματιδίων ελεγχόμενης χορήγησης και (παθητικής) στόχευσης του πεπτιδίου ΤDZD-8, που είναι η δραστική ουσία-μη ανταγωνιστικός αναστολέας της κυνάσης GSK-3 και της IFNβ1a, μιας κυτταροκίνης με εντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, με πιθανή εφαρμογή στην θεραπεία της νόσου Alzheimer (Αλτσχάιμερ). Τα νανοσωματίδια παρήχθησαν με την μέθοδο διπλού γαλακτώματος και εξάτμισης του διαλύτη, και τα νανοσωματίδια που προέκυψαν χαρακτηρίστηκαν πλήρως ως προς το μέγεθος, το επιφανειακό τους φορτίο και την μορφολογία τους. Η μελέτη των φυσικοχημικών ιδιοτήτων τους πραγματοποιήθηκε με τεχνικές σκέδασης του φωτός και μικροηλεκτροφόρησης και η μορφολογία τους εξετάστηκε με ηλεκτρονική μικροσκοπία διαπέρασης (TEM). Μελετήθηκε επίσης η σταθερότητα των νανοσωματιδίων με τον χρόνο αποθήκευσης, παρουσία ηλεκτρολύτη και κατά την επώαση με μέσο καλλειέργειας κυττάρων και με πλάσμα αίματος. Πειράματα κυτταροτοξικότητας των νανοσωματιδίων σε ανθρώπινα κύτταρα νευροβλαστώματος SH-SY5Y έδειξαν ότι τα νανοσωματίδια εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις και πειράματα κυτταρικής πρόσληψης έδειξαν ότι τα σωματίδια εισέρχονται στο SH-SY5Y κύτταρα και εντοπίζονται στον κυτταροσκελετό, στα ενδοσώματα/λυσοσώματα και γύρω από τον πυρήνα. Τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας υποδεικνύουν την δυνατότητα ανάπτυξης των PLA-PEG νανοσωματιδίων ως φορείς ελεγχόμενης συνχορήγησης του πεπτιδίου ΤDZD-8 και της ιντερφερόνης IFNβ1a για την πιθανή αντιμετώπιση της νόσου του Αλτσχάιμερ.