| Περίληψη: | Οι πολυαμινικές τοξίνες είναι φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από αράχνες ή σφήκες και αποτελούνται από ένα πολυαμινικό σκελετό και μια λιπόφιλη επικεφαλής ομάδα, δηλαδή ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει ένα αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο ή ένα αρωματικό αμινοξύ (π.χ. Tyr), συνδεδεμένα με ένα αμιδικό δεσμό. Eπιπλέον, στη δομή τους μπορούν να περιλαμβάνονται ένα ή περισσότερα άλλα αμινοξέα, (π.χ. Αrg, Asn). Ένας πολύ μεγάλος αριθμός ΦΠΤ και αναλόγων τους έχει ήδη συντεθεί κυρίως με τεχνικές σύνθεσης σε στερεή φάση (Solid Phase Synthesis, SPS) για μελέτες σχέσης δομής-βιολογικής δραστικότητας, με δεδομένη την ικανότητα των ΦΠΤ να αλληλεπιδρούν αποτελεσματικά με υποδοχείς του ΚΝΣ των θηλαστικών, και για πιθανή χρήση ως χρήσιμων φαρμακευτικών σκευασμάτων σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις ή άλλες νευρολογικές ή ψυχικές παθήσεις. Πρόσφατη δημοσίευση ανέφερε ότι δύο ΦΠΤ από αράχνες, συμπεριλαμβανομένης της PA366, εμφανίζουν και ενδιαφέρουσα αντιπολλαπλασιαστική δράση, η οποία φαίνεται να σχετίζεται με τη δομή της επικεφαλής ομάδας.
Στο πλαίσιο πρόσφατης ερευνητικής δραστηριότητας στο εργαστήριό μας:
(α) αναπτύξαμε μια γενική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης σε υγρή φάση ορθογωνικά προστατευμένων πολυαμινών (OΠΠ) από απλές πρώτες ύλες, π.χ. α,ω-διαμίνες και ω-αμινοαλκοόλες, και χρήση της αντίδρασης Mukayama-Mitsunobu για την ανοικοδόμηση του πολυαμινικού σκελετού στο επιθυμητό μήκος,
(β) καταδείξαμε ότι τα εν λόγω μόρια (ΟΠΠ) είναι χρήσιμα για τη σύνθεση ΦΠΑ, όπως είναι η Agel 416 και η HO-416b,
(γ) επιβεβαιώσαμε την αντιπολλαπλασιαστική δράση των εν λόγω ενώσεων και
(δ) ανακαλύψαμε ότι η ισχύς της δράσης αυτής εξαρτάται και από τη φύση της πολυαμινικής αλυσίδας.
Με βάση τα ανωτέρω δεδομένα, στο πλαίσιο της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας, σχεδιάσαμε και συνθέσαμε μια σειρά κυρίως νέων αναλόγων των ΦΠΤ Agel 416, PA366 και PhTX-433, κατάλληλων για περαιτέρω μελέτες σχέσης δομής-αντιπολλαπλασιαστικής δραστικότητας με σκοπό να ταυτοποιήσουμε δομικά χαρακτηριστικά-κλειδιά για την εξασφάλιση της μεγίστης δυνατής αντιπολλαπλασιαστικής ισχύος και ελαχίστης δυνατής τοξικότητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι σχεδιασμένες συνθέσεις δεν ολοκληρώθηκαν αλλά συντέθηκαν προχωρημένα ενδιάμεσα (advanced intermediates), από τα οποία με περαιτέρω μελέτη θα μπορούσαν να προκύψουν τα επιθυμητά τελικά προϊόντα.
|
|---|
