Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων
Οι πολυαμινικές τοξίνες είναι φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από αράχνες ή σφήκες και αποτελούνται από ένα πολυαμινικό σκελετό και μια λιπόφιλη επικεφαλής ομάδα, δηλαδή ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει ένα αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο ή ένα αρωματικό αμινοξύ (π.χ. Tyr), συνδεδεμένα με ένα...
| Κύριος συγγραφέας: | |
|---|---|
| Άλλοι συγγραφείς: | |
| Γλώσσα: | Greek |
| Έκδοση: |
2021
|
| Θέματα: | |
| Διαθέσιμο Online: | http://hdl.handle.net/10889/14697 |
| id |
nemertes-10889-14697 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
UPatras |
| collection |
Nemertes |
| language |
Greek |
| topic |
Ορθογωνική προστασία Τοξίνες Πολυαμίνες Υγρή φάση Αμιδικός δεσμός Polyamine Toxins Mukayama-Mitsunobu Orthogonal protection Protecting groups Amide bond Sulfonamide alkylation |
| spellingShingle |
Ορθογωνική προστασία Τοξίνες Πολυαμίνες Υγρή φάση Αμιδικός δεσμός Polyamine Toxins Mukayama-Mitsunobu Orthogonal protection Protecting groups Amide bond Sulfonamide alkylation Βασιλείου, Χρήστος Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| description |
Οι πολυαμινικές τοξίνες είναι φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από αράχνες ή σφήκες και αποτελούνται από ένα πολυαμινικό σκελετό και μια λιπόφιλη επικεφαλής ομάδα, δηλαδή ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει ένα αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο ή ένα αρωματικό αμινοξύ (π.χ. Tyr), συνδεδεμένα με ένα αμιδικό δεσμό. Eπιπλέον, στη δομή τους μπορούν να περιλαμβάνονται ένα ή περισσότερα άλλα αμινοξέα, (π.χ. Αrg, Asn). Ένας πολύ μεγάλος αριθμός ΦΠΤ και αναλόγων τους έχει ήδη συντεθεί κυρίως με τεχνικές σύνθεσης σε στερεή φάση (Solid Phase Synthesis, SPS) για μελέτες σχέσης δομής-βιολογικής δραστικότητας, με δεδομένη την ικανότητα των ΦΠΤ να αλληλεπιδρούν αποτελεσματικά με υποδοχείς του ΚΝΣ των θηλαστικών, και για πιθανή χρήση ως χρήσιμων φαρμακευτικών σκευασμάτων σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις ή άλλες νευρολογικές ή ψυχικές παθήσεις. Πρόσφατη δημοσίευση ανέφερε ότι δύο ΦΠΤ από αράχνες, συμπεριλαμβανομένης της PA366, εμφανίζουν και ενδιαφέρουσα αντιπολλαπλασιαστική δράση, η οποία φαίνεται να σχετίζεται με τη δομή της επικεφαλής ομάδας.
Στο πλαίσιο πρόσφατης ερευνητικής δραστηριότητας στο εργαστήριό μας:
(α) αναπτύξαμε μια γενική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης σε υγρή φάση ορθογωνικά προστατευμένων πολυαμινών (OΠΠ) από απλές πρώτες ύλες, π.χ. α,ω-διαμίνες και ω-αμινοαλκοόλες, και χρήση της αντίδρασης Mukayama-Mitsunobu για την ανοικοδόμηση του πολυαμινικού σκελετού στο επιθυμητό μήκος,
(β) καταδείξαμε ότι τα εν λόγω μόρια (ΟΠΠ) είναι χρήσιμα για τη σύνθεση ΦΠΑ, όπως είναι η Agel 416 και η HO-416b,
(γ) επιβεβαιώσαμε την αντιπολλαπλασιαστική δράση των εν λόγω ενώσεων και
(δ) ανακαλύψαμε ότι η ισχύς της δράσης αυτής εξαρτάται και από τη φύση της πολυαμινικής αλυσίδας.
Με βάση τα ανωτέρω δεδομένα, στο πλαίσιο της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας, σχεδιάσαμε και συνθέσαμε μια σειρά κυρίως νέων αναλόγων των ΦΠΤ Agel 416, PA366 και PhTX-433, κατάλληλων για περαιτέρω μελέτες σχέσης δομής-αντιπολλαπλασιαστικής δραστικότητας με σκοπό να ταυτοποιήσουμε δομικά χαρακτηριστικά-κλειδιά για την εξασφάλιση της μεγίστης δυνατής αντιπολλαπλασιαστικής ισχύος και ελαχίστης δυνατής τοξικότητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι σχεδιασμένες συνθέσεις δεν ολοκληρώθηκαν αλλά συντέθηκαν προχωρημένα ενδιάμεσα (advanced intermediates), από τα οποία με περαιτέρω μελέτη θα μπορούσαν να προκύψουν τα επιθυμητά τελικά προϊόντα. |
| author2 |
Vasileiou, Christos |
| author_facet |
Vasileiou, Christos Βασιλείου, Χρήστος |
| author |
Βασιλείου, Χρήστος |
| author_sort |
Βασιλείου, Χρήστος |
| title |
Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| title_short |
Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| title_full |
Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| title_fullStr |
Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| title_full_unstemmed |
Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| title_sort |
σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων |
| publishDate |
2021 |
| url |
http://hdl.handle.net/10889/14697 |
| work_keys_str_mv |
AT basileiouchrēstos synthesēeklektikaparagōgopoiēmenōnpolyaminōnkaisyzeugmatōntousōspithanōnantikarkinikōnparagontōn AT basileiouchrēstos synthesisofselectivelyfunctionalizedpolyaminesandconjugatesthereofaspotentialanticanceragents |
| _version_ |
1799945001083338752 |
| spelling |
nemertes-10889-146972022-09-06T05:14:25Z Σύνθεση εκλεκτικά παραγωγοποιημένων πολυαμινών και συζευγμάτων τους ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων Synthesis of selectively functionalized polyamines and conjugates thereof as potential anticancer agents Βασιλείου, Χρήστος Vasileiou, Christos Ορθογωνική προστασία Τοξίνες Πολυαμίνες Υγρή φάση Αμιδικός δεσμός Polyamine Toxins Mukayama-Mitsunobu Orthogonal protection Protecting groups Amide bond Sulfonamide alkylation Οι πολυαμινικές τοξίνες είναι φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από αράχνες ή σφήκες και αποτελούνται από ένα πολυαμινικό σκελετό και μια λιπόφιλη επικεφαλής ομάδα, δηλαδή ένα καρβοξυλικό οξύ που περιέχει ένα αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο ή ένα αρωματικό αμινοξύ (π.χ. Tyr), συνδεδεμένα με ένα αμιδικό δεσμό. Eπιπλέον, στη δομή τους μπορούν να περιλαμβάνονται ένα ή περισσότερα άλλα αμινοξέα, (π.χ. Αrg, Asn). Ένας πολύ μεγάλος αριθμός ΦΠΤ και αναλόγων τους έχει ήδη συντεθεί κυρίως με τεχνικές σύνθεσης σε στερεή φάση (Solid Phase Synthesis, SPS) για μελέτες σχέσης δομής-βιολογικής δραστικότητας, με δεδομένη την ικανότητα των ΦΠΤ να αλληλεπιδρούν αποτελεσματικά με υποδοχείς του ΚΝΣ των θηλαστικών, και για πιθανή χρήση ως χρήσιμων φαρμακευτικών σκευασμάτων σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις ή άλλες νευρολογικές ή ψυχικές παθήσεις. Πρόσφατη δημοσίευση ανέφερε ότι δύο ΦΠΤ από αράχνες, συμπεριλαμβανομένης της PA366, εμφανίζουν και ενδιαφέρουσα αντιπολλαπλασιαστική δράση, η οποία φαίνεται να σχετίζεται με τη δομή της επικεφαλής ομάδας. Στο πλαίσιο πρόσφατης ερευνητικής δραστηριότητας στο εργαστήριό μας: (α) αναπτύξαμε μια γενική μεθοδολογία ολικής σύνθεσης σε υγρή φάση ορθογωνικά προστατευμένων πολυαμινών (OΠΠ) από απλές πρώτες ύλες, π.χ. α,ω-διαμίνες και ω-αμινοαλκοόλες, και χρήση της αντίδρασης Mukayama-Mitsunobu για την ανοικοδόμηση του πολυαμινικού σκελετού στο επιθυμητό μήκος, (β) καταδείξαμε ότι τα εν λόγω μόρια (ΟΠΠ) είναι χρήσιμα για τη σύνθεση ΦΠΑ, όπως είναι η Agel 416 και η HO-416b, (γ) επιβεβαιώσαμε την αντιπολλαπλασιαστική δράση των εν λόγω ενώσεων και (δ) ανακαλύψαμε ότι η ισχύς της δράσης αυτής εξαρτάται και από τη φύση της πολυαμινικής αλυσίδας. Με βάση τα ανωτέρω δεδομένα, στο πλαίσιο της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας, σχεδιάσαμε και συνθέσαμε μια σειρά κυρίως νέων αναλόγων των ΦΠΤ Agel 416, PA366 και PhTX-433, κατάλληλων για περαιτέρω μελέτες σχέσης δομής-αντιπολλαπλασιαστικής δραστικότητας με σκοπό να ταυτοποιήσουμε δομικά χαρακτηριστικά-κλειδιά για την εξασφάλιση της μεγίστης δυνατής αντιπολλαπλασιαστικής ισχύος και ελαχίστης δυνατής τοξικότητας. Σε ορισμένες περιπτώσεις οι σχεδιασμένες συνθέσεις δεν ολοκληρώθηκαν αλλά συντέθηκαν προχωρημένα ενδιάμεσα (advanced intermediates), από τα οποία με περαιτέρω μελέτη θα μπορούσαν να προκύψουν τα επιθυμητά τελικά προϊόντα. Polyamine toxins are natural products isolated from spiders or wasps and are constituted of a polyamine skeleton and a lipophilic head-group, that is a carboxylic acid incorporating an aromatic or heteroaromatic ring or an aromatic amino acid (e.g. Τyr), which are connected with an amide bond. Additionally, they might contain in their structure one or more other amino acids, e.g. Arg, Asn). A large number of NPTs and analogs thereof have been already synthesized, using mainly solid phase synthesis (SPS) techniques, for structure-activity relationship studies, taking into consideration the ability of NPTs to interact efficiently with receptors of the CNS of mammals, and for their possible exploitation as potential drugs for neurodegenerative diseases or other neurological or psychological diseases. A recent publication noted that two NPTs from spiders, including PA366, also present interesting antiproliferative potential, whose strength seems to depend on the structure of the head-group. Ιn the context of recent research activity in our laboratory we: (a) developed a general methodology for the total synthesis in liquid phase of orthogonally protected polyamines (ΟPPs) using simple α,ω-diamines and ω-amino alcohols as starting materials and the Mukayama-Mitsunobu reaction for the assembly of the polyamine skeleton in the desired length, (b) demonstrated that these molecules (OPPs) are useful in the synthesis of NPTs such as Agel 416 and HO-416b, (c) confirmed the antiproliferative activity of these compounds, and (d) discovered that the strength of the antiproliferative activity of these compounds also depends on the nature of the polyamine chain. Based on the above considerations, in the context of the present MSc thesis, we designed and synthesized a series of mainly new analogs of the NPTs Agel 416, PA366 and PhTX-433, suitable for further structure-antiproliferative activity relationship studies, in order to identify key-structural characteristics which secure maximum antiproliferative strength and minimum possible toxicity. In certain cases, the designed syntheses were not completed but advanced intermediates were successfully synthesized, which in a further study could readily lead to the desired target molecules. 2021-03-18T10:08:12Z 2021-03-18T10:08:12Z 2021-03-18 http://hdl.handle.net/10889/14697 gr application/pdf |
