| Περίληψη: | Το πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (GBM) είναι η πιο επιθετική μορφή γλοιώματος, ο πιο κοινός πρωτοπαθής κακοήθης όγκος του εγκεφάλου σε ενήλικες και ένας από τους πιο αγγειοβριθείς όγκους. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας Α (VEGF-A) είναι το σημαντικότερο μέλος της οικογένειας των VEGFs και έχει θεμελιώδη ρόλο στη φυσιολογική και παθολογική αγγειογένεση, με την ισομορφή VEGFA165 να είναι η πιο ευρέως μελετημένη. Ο κύριος μεσολαβητής των αγγειογενετικών δράσεων του VEGF-A στα ενδοθηλιακά και καρκινικά κύτταρα είναι ο υποδοχέας VEGFR2 με ενδογενή δράση κινάσης τυροσίνης. Ο VEGF-A δεσμεύεται στον VEGFR2 στην επιφάνεια των κυττάρων, προκαλεί τον διμερισμό του υποδοχέα και επάγει την αυτοφωσφορυλίωση των ενδοκυτταρικών καταλοίπων τυροσίνης, ενεργοποιώντας καθοδικά σηματοδοτικά μονοπάτια που προωθούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, τη μετανάστευση και την αγγειακή διαπερατότητα. Έχει δειχθεί ότι ο VEGFA165 έχει κοινό μονοπάτι με την ΡΤΝ και εκτός από τους βασικούς υποδοχείς του, VEGFR2, ανβ3 και μεβρανική NCL, χρειάζεται και τον RPTPβ/ζ για να προωθήσει τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η πλειοτροπίνη (ΡΤΝ) είναι ένας αυξητικός παράγοντας με ικανότητα πρόσδεσης στην ηπαρίνη, μοριακής μάζας 18 kDa, με σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο στην αγγειογένεση και τον καρκίνο. Η PTN έχει μέτρια διεγερτική επίδραση στη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της ιντεγκρίνης ανβ3, ενώ μειώνει το επαγωγικό αποτέλεσμα του VEGF-A και αναστέλλει την κυτταρική μετανάστευση σε κύτταρα που δεν εκφράζουν την ιντεγκρίνη ανβ3 μέσω άγνωστων μηχανισμών. Πολύ πρόσφατα έχει βρεθεί ότι ο VEGFR2 είναι υποδοχέας της PTN στα ενδοθηλιακά κύτταρα και εμπλέκεται στη ρύθμιση της επαγόμενης από PTN μετανάστευσης των ενδοθηλιακών κυττάρων. Μάλιστα βρέθηκε ότι η PTN μέσω του Ν-τελικού της άκρου προσδένεται στον VEGFR2 στην ίδια θέση πρόσθεσης με τον VEGFA και τον αναστέλλει. Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία μελετήθηκε ο ρόλος του VEGFR2 σε κύτταρα γλοιοβλαστώματος επίμυ C6 και η πιθανή συμμετοχή του στις δράσεις της ΡΤΝ στη μετανάστευση των κυττάρων γλοιοβλαστώματος. Βρέθηκε ότι ο VEGFA165 επάγει τον πολλαπλασιασμό και την μετανάστευση των κυττάρων γλοιοβλαστώματος C6 μέσω του VEGFR2, ενώ αντίσωμα που δεσμεύεται στην εξωκυττάρια περιοχή του υποδοχέα VEGFR2 αναστέλλει τον επαγόμενο από VEGFΑ165 πολλαπλασιασμό και μετανάστευση των κυττάρων C6, υποδηλώνοντας ότι ο VEGFR2 είναι λειτουργικός στα κύτταρα C6. Επίσης, βρέθηκε ότι η PTN αλληλεπιδρά άμεσα με τον VEGFR2 σε κύτταρα C6 και προκαλεί μείωση της φυσφορυλίωσης του VEGFR2 στην τυροσίνη 1175 και μείωση της μετανάστευσης των κυττάρων C6, ενώ η αποσιώπηση της έκφρασης του υποδοχέα VEGFR2 (siRNA) και αντίσωμα που δεσμεύεται στην εξωκυττάρια περιοχή του υποδοχέα VEGFR2 αναστέλλoυν την προκαλούμενη από PTN μείωση της μετανάστευσης των κυττάρων C6, υποδηλώνοντας ότι ο VEGFR2 εμπλέκεται στην ανασταλτική δράση της ΡΤΝ στη μετανάστευση των κυττάρων C6. Ένας εκλεκτικός αναστολέας της δράσης φωσφατάσης τυροσίνης του RPTPβ/ζ επίσης μειώνει τη φωσφορυλίωση του VEGFR2 στην τυροσίνη 1175, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συγκεκριμένη δράση της ΡΤΝ πιθανά διαμεσολαβείται από τον υποδοχέα RPTPβ/ζ με μηχανισμό που χρίζει περαιτέρω διερεύνησης. Εν κατακλείδι, η παρούσα εργασία συμβάλλει στη διαλεύκανση των μηχανισμών μέσω των οποίων η ΡΤΝ δρα σε κύτταρα GBM, αναδεικνύει την αλληλεπίδραση του VEGFR2 με το σύστημα ΡΤΝ/RPTPβ/ζ και έτσι, συνεισφέρει στον μελλοντικό σχεδιασμό νέων μορίων που μπορεί να συμβάλλουν στην πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση του GBM.
|
|---|
