| Περίληψη: | Η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση είναι ένα χρήσιμο εργαλείο στη σύνθεση πληθώρας ετεροκυκλικών ενώσεων, όπως οι μορφολίνες, οι λακτόνες, οι οξαζολίνες και οι οξαζολιδινόνες. Τα προϊόντα αυτά αποτελούν τόσο σημαντικά ενδιάμεσα στη σύνθεση πολυπλοκότερων μορίων όσο και δομικά στοιχεία πολλών φαρμάκων.
Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας τοποεκλεκτικής αντίδρασης αλογονοκυκλοποίησης πρωτίστως για μία διαστερεοεκλεκτική αλλά εν δυνάμει και εναντιοεκλεκτική σύνθεση του reboxetine.
Κατά τη σύνθεση των υποστρωμάτων αλογονοκυκλοποίησης απαιτήθηκε η ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας για τη σύνθεση προστατευμένων παραγώγων της κιναμυλαμίνης μέσω της σύζευξης Heck η οποία επιτεύχθηκε με υψηλές αποδόσεις (>74%), καθαρότητες (>90%) και στερεοεκλεκτικότητες (>98% trans αλκένικο παράγωγο). Στη συνέχεια, ελέχθηκαν οι κυκλοποιήσεις παραγώγων της κιναμυλαμίνης και έγινε διερεύνηση της εξάρτησης της τοποεκλεκτικότητας της κυκλοποίησης από το πυρηνόφιλο, το αλογονωτικό μέσο, και τον υβριδισμό του N του υποστρώματος. Οι δύο τελευταίοι παράγοντες είναι καθοριστικής σημασίας για την τοποεκλεκτικότητα της κυκλοποίσης την οποία και θέτουν εντός πλαισίου κανόνων Baldwin. Έτσι εντοπίστηκε ο βέλτιστος συνδυασμός αλογονωτικού και υβριδισμού του Ν, NIS και sp3 υβριδισμός της πλευρικής αλυσίδας που ευνοεί την κυκλοποίηση προς τη σύνθεση του δακτυλίου της μορφολίνης του Reboxetine. Έπειτα μελετήθηκε η ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση αυτού του υποστρώματος χρησιμοποιώντας χειρόμορφους οργανοκαταλύτες διπλής λειτουργίας με οργανικά οξέα Lewis (σκουαραμίδια, ουρίες και θειουρίες) που φέρουν χειρόμορφα πυρηνόφιλα (Ν, Ρ) τμήματα ή/και βάσεις Lewis (Ν). Ωστόσο παρατηρήθηκε χαμηλή εναντιομερική περίσσεια <10% ee και η αδράνεια του προϊόντος στη μετέπειτα αντίδραση οδήγησε σε αναθεώρηση της προσέγγισης για το (±)-reboxetine. Εναλλακτικά, η εποξείδωση της Boc-κιναμυλαμίνης, προϊόν της σύζευξης Heck που αναπτύξαμε, επέτρεψε μια formal synthesis (τυπική σύνθεση) για το reboxetine, συνολικά 7 βημάτων, με απόδοση 15%. Η σύνθεσή αυτή είναι καλύτερη από τις υπάρχουσες ακαδημαϊκες συνθέσεις καθώς δεν χρησιμοποιεί ακριβά, τοξικά ή επικίνδυνα αντιδραστήρια και δεν απαιτείται στήλη χρωματογραφίας σε κανένα συνθετικό στάδιο. Αυτές οι πτυχές την καθιστούν υποψήφια για ανάπτυξη σε μεγάλη κλίμακα και εν δυνάμει ανταγωνιστική της βιομηχανικής σύνθεσης της Pfizer.
|
|---|
